Sonidegib og Pembrolizumab i behandling av pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Målbar sykdom ved RECIST-kriterier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (oppnådd =< 28 dager før registrering).
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (oppnådd =< 28 dager før registrering).
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (oppnådd =< 28 dager før registrering).
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN (oppnådd =< 28 dager før registrering).
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med leverpåvirkning) (oppnådd =< 28 dager før registrering).
• Kreatininfosfokinase (CK) =< 2,5 x ULN (oppnådd =< 28 dager før registrering).
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (oppnådd =< 28 dager før registrering).
• Negativ serumgraviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for personer i fertil alder.
• Pasienter i fertil alder godtar å bruke to former for medisinsk godkjent prevensjon mens de tar studiemedikamentet og i 20 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet. Pasienter med partnere i fertil alder samtykker i å bruke kondom, selv etter vasektomi, for å unngå potensiell legemiddeleksponering for partneren under studiemedikamentet og i 8 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i den aktive overvåkingsfasen av studien).
• Villig til å gi blodprøver for korrelative forskningsformål.
• Må kunne svelge kapsler og ikke ha noen vesentlig svekkelse i gastrointestinal absorpsjon.
• Villig og i stand til å gi informert samtykke.

• DEL A (DOSEEKALERING): Pasienten må tilfredsstille alle undergrupper i ett av følgende:

  • Pasienter med NSCLC.

    • Patologisk bekreftet metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
    • Pasienter med EGFR-, ALK- eller BRAF-genomiske abnormiteter må også ha mottatt og gått videre med tidligere Food and Drug Administration (FDA)-godkjente målrettede terapier

  • Melanom.

    • Uoperabelt eller metastatisk melanom.

      • MERK: Tidligere behandling med PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmere er tillatt.

  • Plateepitelkreft i hode og nakke (HNSCC):

    • Tilbakevendende eller metastatisk HNSCC med sykdomsprogresjon på eller etter tidligere platinaholdig kjemoterapi.

      • MERK: Tidligere behandling med PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmere er tillatt.

  • Urothelial karsinom (lokalt avansert eller metastatisk).

    • Nydiagnostiserte cisplatin-ikke kvalifiserte pasienter. ELLER
    • Progresjon under eller innen 12 måneder etter behandling med platinaholdig middel.

  • Mikrosatellitt-instabilitet-høy (MSI-H) kreft.

    • Ikke-opererbare eller metastatiske solide svulster som har utviklet seg ved tidligere behandling og er MSI-H eller mangelfull reparasjon.
    • Ingen tilfredsstillende alternative behandlingsalternativer tilgjengelig. For tykktarmskreft, må ha utviklet seg etter behandling med fluoropyramidin, oksaliplatin og irinotekan.

  • Gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom

    • Lokalt avanserte eller metastatiske svulster som uttrykker PD-L1 som bevist av en kombinert positiv score (>= 1) ved bruk av PD-L1 immunhistokjemi (IHC) 223C pharmDx-test (Dako).
    • Sykdomsprogresjon på 2 eller flere tidligere systemiske terapier.

• DEL B (DOSEEKPANSJON) KOHORT A: Tilbakevendende eller metastatisk HNSCC

  • Patologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk HNSCC

  • Sykdomsprogresjon på eller etter platinaholdig kjemoterapi

    • MERK: Tidligere behandling med PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmere er tillatt.

• DEL B (DOSEEKSPANSJON) KOHORT B: Ildfast NSCLC.

  • Patologisk bekreftet metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

  • Sykdomsprogresjon på >= 1 tidligere linje med systemisk terapi.

    • MERK: Tidligere behandling med PD-1/PD-L1 sjekkpunkthemmere er tillatt.
  • Pasienter med EGFR-, ALK- eller BRAF-genomiske abnormiteter må også ha mottatt og gått videre med tidligere FDA-godkjente målrettede terapier.

Ekskluderingskriterier:

• Noen av følgende fordi denne studien involverer et middel som har kjente genotoksiske, mutagene og teratogene effekter:

  • Gravide personer.
  • Sykepleiere.
  • Personer i fertil alder og med partnere i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon.
• CTCAE >= grad 3 behandlings-emergent adverse event (TEAE) til tidligere sjekkpunkthemmer, TEAE som krever systemiske kortikosteroider, eller permanent behandlingsavbrudd på grunn av toksisitet.
• Nevromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi), eller en historie med rabdomyolyse.

• Samtidig behandling med legemidler som er anerkjent for å forårsake rabdomyolyse, inkludert statiner.

  • MERK: Pasienter som tar slike medisiner må seponeres minst 2 uker før behandling med sonidegib starter. Hvis et middel for å kontrollere lipider er nødvendig, kan pravastatin gis med forsiktighet.
• Mottak av sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, moderate induktorer av CYP3A4 og/eller grapefrukt/grapefruktjuice eller starfruitprodukter som ikke kan avbrytes før behandling med sonidegib startes.

MERK: Medisiner som er sterke CYP3A4/5-hemmere eller induktorer, moderate induktorer av CYP3A4 og grapefrukt/grapefruktjuice/starfruitprodukter bør seponeres minst 4 uker før behandling med sonidegib startes.

• Aktive autoimmune sykdommer som har krevd systemiske behandlingsmodifikasjoner i løpet av de siste 3 månedene eller som krever kroniske systemiske steroider eller immunsuppressive midler.
• Krav til systemiske kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immundempende medisiner =< 14 dager før registrering.

MERK: Inhalerte eller topikale steroider, og binyrerstatningssteroiddoser >10 mg daglig prednisonekvivalent, er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

• Forventet levealder < 3 måneder.
• Metastaser i sentralnervesystemet som er ubehandlet, symptomatisk eller krever steroider.

MERK: Pasienter med historie med stabile behandlede hjernemetastaser er kvalifisert. Stabile behandlede metastaser er definert som følger:

• Ingen tegn på progresjon i >= 8 uker på hjerneavbildning (enten magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]-skanning).
• Ingen kortikosteroidbruk for hjernemetastaser i >= 2 uker før randomisering.

• >= 8 uker fra fullført endelig behandling for hjernemetastaser.

  • Enhver av følgende tidligere terapier:
• Større operasjon =< 4 uker før registrering.
• Fikk eksperimentelle legemidler eller anti-neoplastisk behandling =< 4 uker før første dose studiebehandling

• Fikk en levende vaksine =< 30 dager før registrering

  • Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien eller vesentlig forstyrre den riktige vurderingen av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene.
  • Pågående AE ​​på grunn av tidligere behandling ikke gjenopprettet til =< grad 1 per CTCAE eller baseline med mindre klinisk ikke-signifikant og/eller stabil med støttende terapi