Sonidegib i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST.
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (otrzymana =< 28 dni przed rejestracją).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (uzyskana =< 28 dni przed rejestracją).
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 (uzyskana =< 28 dni przed rejestracją).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN (uzyskana =< 28 dni przed rejestracją).
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby) (oznaczone =< 28 dni przed rejestracją).
• Fosfokinaza kreatyniny (CK) =< 2,5 x GGN (oznaczona =< 28 dni przed rejestracją).
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta (otrzymany =< 28 dni przed rejestracją).
• Ujemny test ciążowy z surowicy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla osób w wieku rozrodczym.
• Pacjenci w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie dwóch medycznie zatwierdzonych form antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku i przez 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci, których partnerzy mogą zajść w ciążę, zgadzają się używać prezerwatyw, nawet po wazektomii, aby uniknąć potencjalnego narażenia partnera na działanie leku podczas badania leku i przez 8 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania).
• Chęć dostarczenia próbek krwi do celów badań porównawczych.
• Musi być w stanie połykać kapsułki i nie mieć znaczącego upośledzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego.
• Chęć i możliwość wyrażenia świadomej zgody.

• CZĘŚĆ A (ZWIĘKSZANIE DAWKI): Pacjent musi spełniać wszystkie podgrupy w jednym z poniższych:

  • Pacjenci z NSCLC.

    • Patologicznie potwierdzony przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).
    • Pacjenci z nieprawidłowościami genomowymi EGFR, ALK lub BRAF musieli również otrzymać wcześniejszą terapię celowaną zatwierdzoną przez Food and Drug Administration (FDA) i uzyskać progresję

  • Czerniak.

    • Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak.

      • UWAGA: Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami punktu kontrolnego PD-1/PD-L1.

  • Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC):

    • Nawracający lub przerzutowy HNSCC z progresją choroby w trakcie lub po wcześniejszej chemioterapii zawierającej platynę.

      • UWAGA: Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami punktu kontrolnego PD-1/PD-L1.

  • Rak urotelialny (miejscowo zaawansowany lub przerzutowy).

    • Nowo zdiagnozowani pacjenci niekwalifikujący się do leczenia cisplatyną. LUB
    • Progresja w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy leczenia lekiem zawierającym platynę.

  • Rak o ​​wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H).

    • Nieoperacyjne lub przerzutowe guzy lite, które uległy progresji podczas wcześniejszego leczenia i mają niedobór MSI-H lub naprawy niedopasowania.
    • Brak zadowalających alternatywnych opcji leczenia. W przypadku raka jelita grubego musi nastąpić progresja po leczeniu fluoropiramidyną, oksaliplatyną i irynotekanem.

  • Gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego

    • Guzy miejscowo zaawansowane lub z przerzutami wykazujące ekspresję PD-L1, o czym świadczy łączny wynik dodatni (>= 1) w teście immunohistochemicznym (IHC) 223C pharmDx (Dako) PD-L1.
    • Progresja choroby po 2 lub więcej wcześniejszych terapiach ogólnoustrojowych.

• CZĘŚĆ B (ZWIĘKSZONA DAWKA) KOHORA A: Nawracający lub przerzutowy HNSCC

  • Patologicznie potwierdzony nawracający lub przerzutowy HNSCC

  • Postęp choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę

    • UWAGA: Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami punktu kontrolnego PD-1/PD-L1.

• CZĘŚĆ B (ZWIĘKSZANIE DAWKI) KOHORA B: NSCLC oporny na leczenie.

  • Patologicznie potwierdzony przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).

  • Progresja choroby na >= 1 wcześniejszej linii leczenia systemowego.

    • UWAGA: Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami punktu kontrolnego PD-1/PD-L1.
  • Pacjenci z nieprawidłowościami genomowymi EGFR, ALK lub BRAF musieli również otrzymywać wcześniejsze terapie celowane zatwierdzone przez FDA i wykazywać progresję.

Kryteria wyłączenia:

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie dotyczy czynnika o znanym działaniu genotoksycznym, mutagennym i teratogennym:

  • Osoby w ciąży.
  • Osoby pielęgniarskie.
  • Osoby w wieku rozrodczym oraz partnerzy w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji.
• CTCAE >= zdarzenie niepożądane związane z leczeniem stopnia 3 (TEAE) w stosunku do inhibitora wcześniejszego punktu kontrolnego, TEAE wymagające ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub trwałe przerwanie leczenia z powodu toksyczności.
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni) lub rabdomioliza w wywiadzie.

• Jednoczesne leczenie lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, w tym statynami.

  • UWAGA: Pacjentów przyjmujących takie leki należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem. Jeśli wymagany jest środek kontrolujący stężenie lipidów, prawastatynę można podawać ostrożnie.
• Przyjmowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4/5, umiarkowanych induktorów CYP3A4 i (lub) grejpfruta/sok grejpfrutowy lub produkty z owoców gwiezdnych, których nie można odstawić przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem.

UWAGA: Leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5, umiarkowanymi induktorami CYP3A4 oraz grejpfrut/sok grejpfrutowy/produkty z owoców gwiezdnych należy odstawić co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem.

• Aktywne choroby autoimmunologiczne, które wymagały modyfikacji leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub które wymagają przewlekłego ogólnoustrojowego stosowania steroidów lub leków immunosupresyjnych.
• Zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy (> 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu) lub inne leki immunosupresyjne =< 14 dni przed rejestracją.

UWAGA: Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce >10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

• Oczekiwana długość życia < 3 miesiące.
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, które są nieleczone, objawowe lub wymagają sterydów.

UWAGA: Kwalifikują się pacjenci ze stabilnymi leczonymi przerzutami do mózgu w wywiadzie. Stabilnie leczone przerzuty definiuje się w następujący sposób:

• Brak dowodów progresji przez >= 8 tygodni w obrazowaniu mózgu (rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]).
• Brak stosowania kortykosteroidów w przypadku przerzutów do mózgu przez >= 2 tygodnie przed randomizacją.

• >= 8 tygodni od zakończenia ostatecznego leczenia przerzutów do mózgu.

  • Dowolna z następujących wcześniejszych terapii:
• Duża operacja =< 4 tygodnie przed rejestracją.
• Otrzymał jakiekolwiek eksperymentalne leki lub terapię przeciwnowotworową =< 4 tygodnie przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku

• Otrzymał żywą szczepionkę =< 30 dni przed rejestracją

  • Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
  • Trwające AE spowodowane wcześniejszym leczeniem, które nie powróciło do =< stopnia 1 według CTCAE lub wartości wyjściowej, chyba że klinicznie nieistotne i (lub) stabilne po leczeniu wspomagającym