来那度胺/伊沙佐米/地塞米松/达雷妥尤单抗在不适合移植的新诊断 MM 患者中的研究

纳入标准：

1. 患者必须年满 18 岁。

2. 受试者必须有记录的多发性骨髓瘤满足 CRAB 标准和可测量的疾病定义为：

   • 克隆性骨髓浆细胞≥10%或经活检证实的骨或髓外浆细胞瘤

   • 由以下任何 CRAB 特征和骨髓瘤定义事件 (MDE) 定义的可测量疾病：

     • 可归因于潜在的浆细胞增殖性疾病的终末器官损伤的证据，特别是：

       • 高钙血症：血清钙>0.25 mmol/L（>1 mg/dL）高于正常上限（ULN）或>2.75 mmol/L（>11 mg/dL）。
       • 肾功能不全：肌酐清除率 <40 mL/min 或血清肌酐 >177 mol/L (>2 mg/dL)。
       • 贫血：血红蛋白值低于正常最低限值 >20 g/L，或血红蛋白值 <100 g/L。
       • 骨病变：骨骼 X 线摄影、CT 或 PET/CT 显示一处或多处溶骨性病变。 如果骨髓中的克隆性浆细胞<10%，则需要有一处以上的骨病变才能与骨髓受累最小的孤立性浆细胞瘤相鉴别。

     • 以下任何一种或多种恶性肿瘤生物标志物 (MDE)：

       • 骨髓检查显示百分之六十 (60%) 或更多的克隆浆细胞。
       • 血清受累/未受累游离轻链比率为 100 或更高，前提是受累轻链的绝对水平至少为 100 mg/L（患者受累的游离轻链，无论是 kappa 还是 lambda，都高于正常值参考范围；未受累的游离轻链是通常处于或低于正常范围的轻链）。
       • MRI 上有一个以上大小至少为 5 毫米或更大的局灶性病灶。

     • 由以下任何一项定义的可测量疾病：

       • IgG骨髓瘤：血清单克隆副蛋白（M蛋白）水平≥1.0 g/dL或尿液M蛋白水平≥200 mg/24小时；或者
       • IgA、IgM 或 IgD 多发性骨髓瘤：血清 M 蛋白水平≥0.5 g/dL 或尿液 M 蛋白水平≥200 mg/24 小时；或者
       • 轻链多发性骨髓瘤：血清免疫球蛋白游离轻链≥10mg/dL；和
       • 血清免疫球蛋白 kappa λ 游离轻链比率异常

3. 由于：

   • 年龄≥75 岁，或

   • 在 <75 岁的患者中：存在可能对高剂量干细胞移植化疗 (ASCT) 的耐受性产生负面影响的重要合并症和/或研究者出于对急性和长期毒性的担忧而做出的判断。

     • 包括功能障碍（如心脏、肺、肝、胃肠道、肾）以及精神/活动能力和后勤功能的限制，妨碍安全使用 ASCT 作为治疗方式。
4. 患者的 ECOG 体能状态评分必须为 0、1 或 2。

5. 患者必须有足够的治疗前临床实验室值满足以下标准≤注册日期 14 天：

   • 血红蛋白≥7.5 g/dL（允许先前的红细胞输注或使用重组人促红细胞生成素）。
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0x109/L（粒细胞集落刺激因子（允许使用 GCSF）。
   • 对于 <50% 的骨髓有核细胞是浆细胞的患者，血小板计数≥75x109/L；否则，血小板计数 >50×109/L（不允许输血以达到此最小血小板计数）。
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤3xULN。
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤3xULN。
   • 总胆红素≤1.5xULN，先天性胆红素血症患者除外，如吉尔伯特综合征（直接胆红素≤2.0xULN）。
   • 肌酐清除率 (CrCl) ≥30 mL/min。 （肌酐清除率可使用 Cockcroft-Gault 公式计算，校正血清钙≤14 mg/dL (≤3.5 mmol/L)；或游离离子钙 <6.5 mg/dL (<1.6 mmol/L)。
6. 育龄妇女 (WOCBP) 必须承诺持续避免异性性行为或同时使用 2 种可靠的避孕方法。 这包括一种高效的避孕方式（输卵管结扎术、宫内节育器 [IUD]、激素 [避孕药、注射剂、激素贴剂、阴道环或植入物] 或伴侣的输精管切除术）和一种额外的有效避孕方法（男用乳胶或合成避孕套） 、隔膜或宫颈帽）。 避孕必须在初次给药前 4 周开始。 即使有不孕史，也需要采取可靠的避孕措施，除非是由于子宫切除术或双侧卵巢切除术。
7. 与 WOCBP 发生性关系的男性必须同意使用乳胶或合成避孕套，即使他们进行了成功的输精管结扎术。 在研究期间、最后一剂来那度胺后 4 周内以及最后一剂 daratumumab 后 4 个月内，所有男性也不得捐献精子。
8. WOCBP 必须在注册日期前 10 至 14 天内首先进行 2 次血清或尿液妊娠试验阴性。
9. 接受乳腺癌或前列腺癌慢性激素治疗的患者或接受靶向药物维持治疗但处于缓解期且没有原发性恶性肿瘤或前列腺癌接受主动监测证据的患者可以包括在内。
10. 所有研究患者都必须注册到强制性 Revlimid REMS® 计划中，并且愿意并能够遵守 REMS® 计划的要求。
11. 具有生殖潜力的女性必须同意遵守 Revlimid REMS ®计划中要求的定期妊娠测试。
12. 在随机分组时，应在病历中记录对适当避孕方法的确认。
13. 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

1. 患者患有原发性 AL 淀粉样变性。
2. 既往有华氏病病史，或存在 IgM M 蛋白但无克隆性浆细胞浸润伴溶骨性病变的其他病症。
3. MM 的既往或当前全身治疗或干细胞移植 (SCT)，但在初始给药前紧急使用短期疗程（相当于地塞米松 40 mg/天，最多 4 天）的皮质类固醇除外。
4. 在研究登记前 5 年内接受恶性肿瘤治疗的患者，研究者认为被认为已治愈或 5 年内复发风险最小的非侵入性恶性肿瘤除外。 患者不得患有活动性伴随侵袭性恶性肿瘤。
5. 筛选前 ≤ 14 天的放射治疗。
6. 血浆置换 ≤ 筛选前 28 天。
7. 筛选前 ≤ 28 天表现出 MM 脑膜受累的临床体征。

8. 已知的慢性阻塞性肺病 (COPD)（定义为 1 秒内用力呼气量 [FEV] < 正常预测值的 60%）、持续性哮喘或筛选前 ≤ 2 年的哮喘病史（允许间歇性哮喘）。

   注意：患有已知或疑似 COPD 或哮喘的患者必须在筛选前 28 天内进行 FEV1 测试。

9. 患者有不稳定/不受控制的医学或精神障碍、病症或疾病（例如，活动性全身感染、不受控制的糖尿病、急性弥漫性浸润性肺病）的病史或证据，可能会干扰研究程序或结果，或认为研究者的行为，会对受试者安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成。

10. 有临床意义的心脏病，包括：

    • 筛选前 ≤ 1 年的心肌梗塞，或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控制的疾病/病症（例如，不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭，纽约心脏协会 III-IV 级）。
    • 不受控制的心律失常（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 [NCI CTCAE] 5.0 版 ≥2 级）或有临床意义的 ECG 异常；
    • 筛选前 ≤ 28 天进行的 12 导联心电图显示基线 QT 间期，经 Fridericia 公式 (QTcF) 校正 > 470 毫秒。
11. 已知对皮质类固醇、单克隆抗体或人类蛋白质或其赋形剂过敏、超敏反应或不耐受（参见各自的包装说明书或研究者手册）或已知对哺乳动物衍生产品的敏感性。
12. 浆细胞白血病病史（根据 WHO 标准：外周血中≥20% 的细胞绝对浆细胞计数超过 2×10^9/L）或 POEMS 综合征（即多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤变化）。

13. 病人是：

    • 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清反应呈阳性
    • 乙型肝炎血清反应阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性）。 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性但乙型肝炎核心抗原抗体 [抗-HBc] 和/或乙型肝炎表面抗原 [抗-HBs] 抗体阳性的受试者）必须使用实时聚合酶链进行筛查乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 水平的反应 (PCR) 测量。 那些 PCR 阳性的人将被排除在外。 例外：血清学结果提示接种 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标记）和已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者不需要通过 PCR 检测 HBV DNA。
    • 丙型肝炎血清反应阳性（持续病毒学反应 [SVR] 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周无病毒血症）。
14. 怀孕、哺乳或计划在研究期间怀孕的女性，或计划在研究期间生育孩子的男性。 有关更多详细信息，请参见第 12.8 节。

15. 筛查前 ≤ 14 天进行过大手术，或尚未完全从手术中恢复，或在患者预计参加研究期间计划进行手术。

    注意：椎体后凸成形术或椎体成形术不被视为大手术。

16. 在初始给药前 ≤ 28 天接受过研究药物（包括研究疫苗）或使用过侵入性研究医疗设备，或目前正在参加一项介入研究。
17. 深静脉血栓形成和肺栓塞所需预防方案的禁忌症。
18. 周围神经病变 2 级或严重 ≤ 筛选前 28 天。
19. 用强 CYP3A 诱导剂（利福平、利福喷丁、利福布汀、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）进行全身治疗，或在筛选前 ≤14 天使用圣约翰草。