Undersøgelse af Lenalidomid/Ixazomib/Dexamethason/Daratumumab hos transplantationsuegnede patienter med nyligt diagnosticeret MM

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal være mindst 18 år gammel.

2. Forsøgsperson skal have dokumenteret myelomatose, der opfylder CRAB-kriterierne og målbar sygdom defineret som:

   • Klonale knoglemarvsplasmaceller ≥10 % eller biopsi-påvist knogle- eller ekstramedullært plasmacytom

   • Målbar sygdom som defineret af en af ​​følgende CRAB-træk og myelom-definerende hændelser (MDE'er):

     • Bevis på endeorganskader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse, specifikt:

       • Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end den øvre grænse for normal (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).
       • Nyreinsufficiens: kreatininclearance <40 ml pr. minut eller serumkreatinin >177 mol/l (>2 mg/dL).
       • Anæmi: hæmoglobinværdi på >20 g/L under den laveste normalgrænse eller en hæmoglobinværdi <100 g/L.
       • Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET/CT. Hvis knoglemarv har <10 % klonale plasmaceller, kræves der mere end én knoglelæsion for at skelne fra solitært plasmacytom med minimal marvpåvirkning.

     • En eller flere af følgende biomarkører for malignitet (MDE'er):

       • Tres procent (60%) eller mere klonale plasmaceller ved knoglemarvsundersøgelse.
       • Serum involveret/ikke-involveret fri let kæde-forhold på 100 eller større, forudsat at det absolutte niveau af den involverede lette kæde er mindst 100 mg/L (en patients involverede frie lette kæde, enten kappa eller lambda, er den, der er over det normale referenceområde; den uinvolverede frie lette kæde er den, der typisk er i eller under det normale område).
       • Mere end én fokal læsion på MR, der er mindst 5 mm eller større i størrelse.

     • Målbar sygdom som defineret ved et af følgende:

       • IgG myelom: Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) niveau ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer; eller
       • IgA, IgM eller IgD myelomatose: serum M-proteinniveau ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinniveau ≥200 mg/24 timer; eller
       • Let kæde myelomatose: Serumimmunoglobulin fri let kæde ≥10 mg/dL; og
       • Unormalt serumimmunoglobulin kappa lambda fri let kæde-forhold

3. Nydiagnosticeret og ikke betragtet som kandidat til højdosis kemoterapi med stamcelletransplantation på grund af:

   • At være alder ≥75 år, ELLER

   • Hos patienter <75 år: tilstedeværelse af vigtige komorbide tilstande, der sandsynligvis vil have en negativ indvirkning på tolerabiliteten af ​​højdosis kemoterapi med stamcelletransplantation (ASCT) og/eller efterforskerens skøn på grund af bekymring vedrørende akut og langsigtet toksicitet.

     • Inklusive dysfunktion (såsom hjerte-, lunge-, lever-, GI, nyre) og begrænsninger i mental/mobilitet og logistisk funktion, der udelukker sikker brug af ASCT som behandlingsmodalitet.
4. Patienten skal have en ECOG præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2.

5. Patienten skal have tilstrækkelige kliniske laboratorieværdier før behandling, der opfylder følgende kriterier ≤14 dage efter registreringsdatoen:

   • hæmoglobin ≥7,5 g/dL (forudgående transfusion af røde blodlegemer eller brug af rekombinant humant erythropoietin er tilladt).
   • absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0x109/L (granulocytkolonistimulerende faktor (GCSF-brug er tilladt).
   • blodpladetal ≥75x109/L for patienter, hvor <50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller; ellers blodpladetal >50×109/L (transfusioner er ikke tilladt for at opnå dette mindste antal blodplader).
   • aspartataminotransferase (AST) ≤3xULN.
   • alaninaminotransferase (ALT) ≤3xULN.
   • total bilirubin ≤1,5xULN, undtagen hos patienter med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilberts syndrom (direkte bilirubin ≤2,0xULN).
   • kreatininclearance (CrCl) ≥30 ml/min. (Kreatininclearance kan beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen i korrigeret serumcalcium ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); eller frit ioniseret calcium <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
6. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller til at bruge 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt. Dette omfatter én yderst effektiv form for prævention (tubal ligering, intrauterin enhed [IUD], hormonelle [p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en yderligere effektiv præventionsmetode (hanlatex eller syntetisk kondom , mellemgulv eller cervikal hætte). Prævention skal påbegyndes 4 uger før indledende dosering. Pålidelig prævention er indiceret, selv hvor der har været en historie med infertilitet, medmindre det skyldes hysterektomi eller bilateral oophorektomi.
7. En mand, der er seksuelt aktiv med en WOCBP, skal acceptere at bruge et latex eller syntetisk kondom, selvom de havde en vellykket vasektomi. Alle mænd må heller ikke donere sæd under undersøgelsen, i 4 uger efter den sidste dosis lenalidomid og i 4 måneder efter den sidste dosis daratumumab.
8. En WOCBP skal have 2 negative serum- eller uringraviditetstest først inden for 10 til 14 dage før registreringsdatoen.
9. Patienter i kronisk hormonbehandling for bryst- eller prostatacancer eller patienter behandlet med vedligeholdelse med målrettede midler, men er i remission uden bevis for de primære maligniteter eller prostatacancer, der er under aktiv overvågning, kan inkluderes.
10. Alle undersøgelsespatienter skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS®-program og være villige og i stand til at overholde kravene i REMS®-programmet.
11. Kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at overholde den planlagte graviditetstest som krævet i Revlimid REMS®-programmet.
12. På randomiseringstidspunktet bør bekræftelse af passende præventionsmetode(r) dokumenteres i journalen.
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har primær AL-amyloidose.
2. Tidligere historie med Waldenströms sygdom eller andre tilstande, hvor IgM M-protein er til stede i fravær af en klonal plasmacelleinfiltration med lytiske knoglelæsioner.
3. Forudgående eller nuværende systemisk terapi eller stamcelletransplantation (SCT) for MM, med undtagelse af akut brug af en kort kur (svarende til dexamethason 40 mg/dag i maksimalt 4 dage) af kortikosteroider før initial dosering.
4. Patienter, der gennemgår behandling for en malignitet inden for 5 år før studieindskrivning med undtagelse af non-invasive maligniteter, der efter investigatorens opfattelse anses for helbredte eller har minimal risiko for tilbagefald inden for 5 år. Patienten må ikke have aktiv samtidig, invasiv malignitet.
5. Strålebehandling ≤14 dage før screening.
6. Plasmaferese ≤28 dage før screening.
7. Udviser kliniske tegn på meningeal involvering af MM ≤28 dage før screening.

8. Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (defineret som et forceret ekspiratorisk volumen [FEV] i 1 sekund <60 % af forventet normal), vedvarende astma eller en historie med astma ≤ 2 år før screening (intermitterende astma er tilladt).

   Bemærk: Patienter med kendt eller mistænkt KOL eller astma skal have en FEV1-test inden for 28 dage før screening.

9. Patienten har historie eller tegn på ustabil/ukontrolleret medicinsk eller psykiatrisk lidelse, tilstand eller sygdom (f.eks. aktiv systemisk infektion, ukontrolleret diabetes, akut diffus infiltrativ lungesygdom), som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne, eller som efter udtalelsen af investigator, ville udgøre en risiko for emnets sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesevaluering, procedurer eller afslutning.

10. Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    • myokardieinfarkt ≤1 år før screening eller en ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV).
    • ukontrolleret hjertearytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5.0 Grade ≥2) eller klinisk signifikante EKG-abnormiteter;
    • 12-aflednings-EKG udført ≤28 dage før screening, der viser et baseline QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >470 msek.
11. Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for kortikosteroider, monoklonale antistoffer eller humane proteiner eller hjælpestoffer deraf (se respektive indlægssedler eller Investigator's Brochure) eller kendt følsomhed over for pattedyrafledte produkter.
12. Anamnese med plasmacelleleukæmi (efter WHO-kriterium: ≥20 % af cellerne i det perifere blod med et absolut plasmacelletal på mere end 2×10^9/L) eller POEMS-syndrom (dvs. polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudændringer).

13. Patienten er:

    • seropositiv for human immundefektvirus (HIV)
    • seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [anti-HBs]) skal screenes ved hjælp af real-time polymerasekæde reaktion (PCR) måling af hepatitis B virus (HBV) DNA niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR.
    • seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons [SVR], defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling).
14. En kvinde, der er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelsesperioden, eller en mand, der planlægger at blive far til et barn i undersøgelsesperioden. Se afsnit 12.8 for yderligere detaljer.

15. Større operation ≤14 dage før screening eller er ikke kommet sig helt efter operationen, eller har planlagt operation i den tid, patienten forventes at deltage i undersøgelsen.

    Bemærk: Kyphoplastik eller vertebroplastik betragtes ikke som større operation.

16. Modtaget et forsøgslægemiddel (inklusive forsøgsvacciner) eller brugt et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr ≤28 dage før den indledende dosering eller er i øjeblikket inkluderet i en interventionel undersøgelsesundersøgelse.
17. Kontraindikationer til påkrævet protokolprofylakse for dyb venetrombose og lungeemboli.
18. Perifer neuropati Grad 2 eller svær ≤28 dage før screening.
19. Systemisk behandling med stærke CYP3A-inducere (rifampin, rifapentin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af perikon ≤14 dage før screening.