Étude sur le lénalidomide/ixazomib/dexaméthasone/daratumumab chez des patients non éligibles à la greffe atteints de MM nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

1. Le patient doit être âgé d'au moins 18 ans.

2. Le sujet doit avoir un myélome multiple documenté répondant aux critères du CRAB et une maladie mesurable définie comme :

   • Cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse ≥ 10 % ou plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé par biopsie

   • Maladie mesurable telle que définie par l'une des caractéristiques CRAB suivantes et les événements définissant le myélome (MDE) :

     • Preuve de lésions des organes cibles pouvant être attribuées au trouble de prolifération des plasmocytes sous-jacent, en particulier :

       • Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).
       • Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 40 mL par minute ou créatinine sérique > 177 mol/L (> 2 mg/dL).
       • Anémie : valeur d'hémoglobine > 20 g/L inférieure à la limite inférieure de la normale, ou valeur d'hémoglobine < 100 g/L.
       • Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie du squelette, la TDM ou la TEP/TDM. Si la moelle osseuse contient moins de 10 % de plasmocytes clonaux, il faut plus d'une lésion osseuse pour se distinguer d'un plasmocytome solitaire avec une atteinte médullaire minimale.

     • Un ou plusieurs des biomarqueurs de malignité (MDE) suivants :

       • Soixante pour cent (60 %) ou plus de plasmocytes clonaux à l'examen de la moelle osseuse.
       • Rapport chaînes légères libres sériques impliquées/non impliquées de 100 ou plus, à condition que le niveau absolu de la chaîne légère impliquée soit d'au moins 100 mg/L (la chaîne légère libre impliquée d'un patient, kappa ou lambda, est celle qui est supérieure à la normale plage de référence ; la chaîne légère libre non impliquée est celle qui se situe généralement dans ou en dessous de la plage normale).
       • Plus d'une lésion focale à l'IRM d'au moins 5 mm ou plus.

     • Maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants :

       • Myélome IgG : taux de paraprotéine monoclonale sérique (protéine M) ≥ 1,0 g/dL ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ; ou alors
       • Myélome multiple IgA, IgM ou IgD : taux de protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ; ou alors
       • Myélome multiple à chaîne légère : chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dL ; et
       • Rapport anormal des chaînes légères libres des immunoglobulines sériques kappa lambda

3. Candidat nouvellement diagnostiqué et non considéré pour une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches en raison de :

   • Être âgé de ≥ 75 ans, OU

   • Chez les patients de moins de 75 ans : présence de comorbidités importantes susceptibles d'avoir un impact négatif sur la tolérabilité de la chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches (ASCT) et/ou à la discrétion de l'investigateur en raison de préoccupations concernant la toxicité aiguë et à long terme.

     • Y compris les dysfonctionnements (tels que cardiaques, pulmonaires, hépatiques, gastro-intestinaux, rénaux) et les limitations de la fonction mentale/mobilité et logistique empêchant l'utilisation sûre de l'ASCT comme modalité de traitement.
4. Le patient doit avoir un score de statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.

5. Le patient doit avoir des valeurs de laboratoire clinique adéquates avant le traitement répondant aux critères suivants ≤ 14 jours à compter de la date d'enregistrement :

   • hémoglobine ≥7,5 g/dL (une transfusion antérieure de globules rouges ou l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée).
   • nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (facteur de stimulation des colonies de granulocytes (l'utilisation du GCSF est autorisée).
   • numération plaquettaire ≥75x109/L pour les patients dont <50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes ; sinon, numération plaquettaire > 50 × 109/L (les transfusions ne sont pas autorisées pour atteindre cette numération plaquettaire minimale).
   • aspartate aminotransférase (AST) ≤3xULN.
   • alanine aminotransférase (ALT) ≤3xULN.
   • bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf chez les patients atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert (bilirubine directe ≤ 2,0 x LSN).
   • clairance de la créatinine (ClCr) ≥30 mL/min. (La clairance de la créatinine peut être calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault fournie en calcium sérique corrigé ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L) ou en calcium ionisé libre <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
6. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent s'engager soit à s'abstenir continuellement de rapports sexuels hétérosexuels, soit à utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables. Cela comprend une forme de contraception hautement efficace (ligature des trompes, dispositif intra-utérin [DIU], hormonale [pilules contraceptives, injections, patchs hormonaux, anneaux ou implants vaginaux] ou vasectomie du partenaire) et une autre méthode contraceptive efficace (conservatif masculin en latex ou synthétique , diaphragme ou cape cervicale). La contraception doit commencer 4 semaines avant la dose initiale. Une contraception fiable est indiquée même en cas d'antécédents d'infertilité, sauf en cas d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale.
7. Un homme sexuellement actif avec un WOCBP doit accepter d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique, même s'il a subi une vasectomie réussie. Tous les hommes ne doivent pas non plus donner de sperme pendant l'étude, pendant 4 semaines après la dernière dose de lénalidomide et pendant 4 mois après la dernière dose de daratumumab.
8. Un WOCBP doit d'abord avoir 2 tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs dans les 10 à 14 jours précédant la date d'enregistrement.
9. Les patientes sous hormonothérapie chronique pour un cancer du sein ou de la prostate ou les patientes traitées avec un traitement d'entretien par des agents ciblés mais qui sont en rémission sans signe de cancer primitif ou de cancer de la prostate sous surveillance active peuvent être incluses.
10. Tous les patients de l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS® et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme REMS®.
11. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de se soumettre aux tests de grossesse prévus, comme l'exige le programme Revlimid REMS®.
12. Au moment de la randomisation, la confirmation de la ou des méthodes contraceptives adéquates doit être documentée dans le dossier médical.
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

1. Le patient a une amylose AL primaire.
2. Antécédents de maladie de Waldenström ou d'autres affections dans lesquelles la protéine M IgM est présente en l'absence d'infiltration clonale de plasmocytes avec lésions osseuses lytiques.
3. Traitement systémique antérieur ou actuel ou greffe de cellules souches (SCT) pour le MM, à l'exception d'une utilisation d'urgence d'un traitement de courte durée (équivalent de la dexaméthasone 40 mg/jour pendant un maximum de 4 jours) de corticostéroïdes avant l'administration initiale.
4. Patients sous traitement pour une tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception des tumeurs malignes non invasives qui, de l'avis de l'investigateur, sont considérées comme guéries ou présentent un risque minimal de récidive dans les 5 ans. Le patient ne doit pas avoir de malignité invasive concomitante active.
5. Radiothérapie ≤ 14 jours avant le dépistage.
6. Plasmaphérèse ≤ 28 jours avant le dépistage.
7. Présenter des signes cliniques d'atteinte méningée du MM ≤ 28 jours avant le dépistage.

8. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue (définie comme un volume expiratoire maximal [VEMS] en 1 seconde <60 % de la normale prédite), asthme persistant ou antécédents d'asthme ≤ 2 ans avant le dépistage (l'asthme intermittent est autorisé).

   Remarque : Les patients atteints de BPCO ou d'asthme connus ou suspectés doivent subir un test VEMS dans les 28 jours précédant le dépistage.

9. Le patient a des antécédents ou des preuves d'un trouble médical ou psychiatrique instable / incontrôlé, d'une affection ou d'une maladie (par exemple, une infection systémique active, un diabète non contrôlé, une maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë) susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.

10. Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :

    • infarctus du myocarde ≤ 1 an avant le dépistage, ou maladie/affection instable ou incontrôlée liée à ou affectant la fonction cardiaque (p. ex., angor instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association).
    • arythmie cardiaque non contrôlée (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5.0 Grade ≥2) ou anomalies ECG cliniquement significatives ;
    • ECG à 12 dérivations réalisé ≤ 28 jours avant le dépistage montrant un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec.
11. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues aux corticostéroïdes, aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines ou à leurs excipients (se reporter aux notices respectives ou à la brochure de l'investigateur) ou sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères.
12. Antécédents de leucémie à plasmocytes (selon le critère de l'OMS : ≥ 20 % des cellules du sang périphérique avec un nombre absolu de plasmocytes supérieur à 2 × 10 ^ 9/L) ou syndrome POEMS (c'est-à-dire polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale , et changements cutanés).

13. Le patient est :

    • séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
    • séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les sujets avec une infection résolue (c'est-à-dire les sujets qui sont négatifs pour l'AgHBs mais positifs pour les anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc] et/ou les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent être dépistés à l'aide de la chaîne de polymérase en temps réel réaction (PCR) mesure des taux d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. EXCEPTION : les sujets présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.
    • séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue [RVS], définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral).
14. Une femme enceinte, qui allaite ou qui envisage de devenir enceinte pendant la période d'étude ou un homme qui envisage de concevoir un enfant pendant la période d'étude. Voir la section 12.8 pour plus de détails.

15. Chirurgie majeure ≤ 14 jours avant le dépistage ou n'a pas complètement récupéré de la chirurgie, ou a une chirurgie prévue pendant la période où le patient devrait participer à l'étude.

    Remarque : La cyphoplastie ou la vertébroplastie n'est pas considérée comme une chirurgie majeure.

16. A reçu un médicament expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) ou utilisé un dispositif médical expérimental invasif ≤ 28 jours avant l'administration initiale ou est actuellement inscrit à une étude expérimentale interventionnelle.
17. Contre-indications à la prophylaxie du protocole requis pour la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire.
18. Neuropathie périphérique de grade 2 ou sévère ≤ 28 jours avant le dépistage.
19. Traitement systémique avec des inducteurs puissants du CYP3A (rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de millepertuis ≤14 jours avant le dépistage.