Studio su Lenalidomide/Ixazomib/Desametasone/Daratumumab in pazienti non idonei al trapianto con MM di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere almeno 18 anni di età.

2. Il soggetto deve avere un mieloma multiplo documentato che soddisfi i criteri CRAB e una malattia misurabile definita come:

   • Plasmacellule del midollo osseo clonale ≥10% o plasmocitoma osseo o extramidollare comprovato da biopsia

   • Malattia misurabile come definita da una qualsiasi delle seguenti caratteristiche CRAB ed eventi che definiscono il mieloma (MDE):

     • Evidenza di danno d'organo che può essere attribuito al sottostante disordine proliferativo delle plasmacellule, in particolare:

       • Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).
       • Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 mL al minuto o creatinina sierica >177 mol/L (>2 mg/dL).
       • Anemia: valore di emoglobina >20 g/L al di sotto del limite minimo della norma o un valore di emoglobina <100 g/L.
       • Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET/TC. Se il midollo osseo ha <10% di plasmacellule clonali, è necessaria più di una lesione ossea per distinguerlo dal plasmocitoma solitario con coinvolgimento midollare minimo.

     • Uno o più dei seguenti biomarcatori di malignità (MDE):

       • Sessanta percento (60%) o più plasmacellule clonali all'esame del midollo osseo.
       • Rapporto catene leggere libere coinvolte/non coinvolte nel siero di 100 o superiore, a condizione che il livello assoluto delle catene leggere coinvolte sia almeno 100 mg/L (la catena leggera libera coinvolta di un paziente, kappa o lambda, è quella che è al di sopra del normale intervallo di riferimento; la catena leggera libera non coinvolta è quella che è tipicamente all'interno o al di sotto dell'intervallo normale).
       • Più di una lesione focale alla risonanza magnetica di dimensioni pari o superiore a 5 mm.

     • Malattia misurabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

       • Mieloma IgG: livello di paraproteina monoclonale sierica (proteina M) ≥1,0 ​​g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o
       • Mieloma multiplo IgA, IgM o IgD: livello di proteina M sierica ≥0,5 g/dL o livello di proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore; o
       • Mieloma multiplo a catena leggera: catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche ≥10 mg/dL; e
       • Rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche

3. Nuova diagnosi e non considerato candidato alla chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali a causa di:

   • Avere un'età ≥75 anni, OPPURE

   • Nei pazienti <75 anni: presenza di importanti condizioni di comorbidità che possono avere un impatto negativo sulla tollerabilità della chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali (ASCT) e/o discrezione dello sperimentatore a causa della preoccupazione per la tossicità acuta e a lungo termine.

     • Comprese disfunzioni (come cardiache, polmonari, epatiche, gastrointestinali, renali) e limitazioni nella funzione mentale/mobilità e logistica che precludono l'uso sicuro dell'ASCT come modalità di trattamento.
4. Il paziente deve avere un punteggio del performance status ECOG pari a 0, 1 o 2.

5. Il paziente deve avere valori di laboratorio clinici pretrattamento adeguati che soddisfano i seguenti criteri ≤14 giorni dalla data di registrazione:

   • emoglobina ≥7,5 g/dL (è consentito l'uso di precedenti trasfusioni di globuli rossi o di eritropoietina umana ricombinante).
   • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0x109/L (fattore stimolante le colonie di granulociti (è consentito l'uso di GCSF).
   • conta piastrinica ≥75x109/L per i pazienti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; in caso contrario, conta piastrinica >50×109/L (le trasfusioni non sono consentite per raggiungere questo numero minimo di piastrine).
   • aspartato aminotransferasi (AST) ≤3xULN.
   • alanina aminotransferasi (ALT) ≤3xULN.
   • bilirubina totale ≤1,5xULN, tranne nei pazienti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (bilirubina diretta ≤2,0xULN).
   • clearance della creatinina (CrCl) ≥30 ml/min. (La clearance della creatinina può essere calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault fornita in calcio sierico corretto ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); o calcio ionizzato libero <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali o ad utilizzare contemporaneamente 2 metodi affidabili di controllo delle nascite. Ciò include una forma di contraccezione altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino [IUD], ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (lattice maschile o preservativo sintetico , diaframma o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima della somministrazione iniziale. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia o ovariectomia bilaterale.
7. Un uomo sessualmente attivo con un WOCBP deve accettare di usare un preservativo in lattice o sintetico, anche se ha avuto una vasectomia riuscita. Inoltre, tutti gli uomini non devono donare sperma durante lo studio, per 4 settimane dopo l'ultima dose di lenalidomide e per 4 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab.
8. Un WOCBP deve avere 2 test di gravidanza su siero o urina negativi prima entro 10-14 giorni prima della data di registrazione.
9. Possono essere inclusi pazienti in terapia ormonale cronica per carcinoma mammario o prostatico o pazienti trattati con terapia di mantenimento con agenti mirati ma in remissione senza evidenza di tumori maligni primari o carcinoma prostatico sottoposti a sorveglianza attiva.
10. Tutti i pazienti dello studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS®.
11. Le donne in età fertile devono accettare di aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS®.
12. Al momento della randomizzazione, la conferma di metodi contraccettivi adeguati deve essere documentata nella cartella clinica.
13. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Il paziente presenta amiloidosi AL primaria.
2. Storia precedente della malattia di Waldenström o altre condizioni in cui è presente la proteina M IgM in assenza di un'infiltrazione clonale di plasmacellule con lesioni ossee litiche.
3. Terapia sistemica precedente o in corso o trapianto di cellule staminali (SCT) per MM, ad eccezione dell'uso di emergenza di un breve ciclo (equivalente di desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima della somministrazione iniziale.
4. - Pazienti sottoposti a trattamento per un tumore maligno entro 5 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione dei tumori maligni non invasivi che, a parere dello sperimentatore, sono considerati curati o presentano un rischio minimo di recidiva entro 5 anni. Il paziente non deve avere un tumore maligno invasivo concomitante attivo.
5. Radioterapia ≤14 giorni prima dello screening.
6. Plasmaferesi ≤28 giorni prima dello screening.
7. Mostrare segni clinici di coinvolgimento meningeo di MM ≤28 giorni prima dello screening.

8. Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) nota (definita come un volume espiratorio forzato [FEV1] in 1 secondo <60% del normale previsto), asma persistente o una storia di asma ≤ 2 anni prima dello screening (è consentita l'asma intermittente).

   Nota: i pazienti con BPCO o asma nota o sospetta devono sottoporsi a un test FEV1 entro 28 giorni prima dello screening.

9. - Il paziente ha una storia o evidenza di disturbo medico o psichiatrico instabile/incontrollato, condizione o malattia (ad es. infezione sistemica attiva, diabete non controllato, malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che a parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.

10. Malattie cardiache clinicamente significative, tra cui:

    • infarto del miocardio ≤1 anno prima dello screening, o una malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (p. es., angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association).
    • aritmia cardiaca incontrollata (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Versione 5.0 Grado ≥2) o anomalie ECG clinicamente significative;
    • ECG a 12 derivazioni eseguito ≤28 giorni prima dello screening che mostrava un intervallo QT basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec.
11. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza ai corticosteroidi, agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane o ai loro eccipienti (fare riferimento ai rispettivi foglietti illustrativi o alla brochure dello sperimentatore) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi.
12. Storia di leucemia plasmacellulare (secondo il criterio dell'OMS: ≥20% di cellule nel sangue periferico con una conta plasmacellulare assoluta superiore a 2×10^9/L) o sindrome POEMS (ossia, polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e cambiamenti della pelle).

13. Il paziente è:

    • sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
    • sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ossia, i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale reazione (PCR) dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR.
    • sieropositivo per l'epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
14. Una donna incinta, o che allatta, o che sta pianificando una gravidanza durante il periodo di studio o un uomo che intende generare un figlio durante il periodo di studio. Vedere la sezione 12.8 per ulteriori dettagli.

15. Intervento chirurgico maggiore ≤14 giorni prima dello screening o non si è completamente ripreso dall'intervento chirurgico o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il paziente partecipi allo studio.

    Nota: la cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore.

16. Ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo ≤28 giorni prima della somministrazione iniziale o è attualmente arruolato in uno studio sperimentale interventistico.
17. Controindicazioni al protocollo di profilassi richiesto per la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare.
18. Neuropatia periferica Grado 2 o grave ≤28 giorni prima dello screening.
19. Trattamento sistemico con forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni ≤14 giorni prima dello screening.