Badanie lenalidomidu/iksazomibu/deksametazonu/daratumumabu u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć ukończone 18 lat.

2. Pacjent musi mieć udokumentowanego szpiczaka mnogiego spełniającego kryteria CRAB i mierzalną chorobę zdefiniowaną jako:

   • Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥10% lub potwierdzony biopsją plazmacytom kostny lub pozaszpikowy

   • Mierzalna choroba zdefiniowana przez którąkolwiek z następujących cech CRAB i zdarzeń definiujących szpiczaka (MDE):

     • Dowody uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych, w szczególności:

       • Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy (GGN) lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).
       • Niewydolność nerek: klirens kreatyniny <40 ml na minutę lub stężenie kreatyniny w surowicy >177 mol/l (>2 mg/dl).
       • Niedokrwistość: wartość hemoglobiny >20 g/l poniżej najniższej granicy normy lub wartość hemoglobiny <100 g/l.
       • Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, tomografii komputerowej lub PET/CT. Jeśli szpik kostny zawiera <10% klonalnych komórek plazmatycznych, do odróżnienia od pojedynczego plazmacytoma z minimalnym zajęciem szpiku wymagana jest więcej niż jedna zmiana kostna.

     • Dowolny jeden lub więcej z następujących biomarkerów złośliwości (MDE):

       • Sześćdziesiąt procent (60%) lub więcej klonalnych komórek plazmatycznych w badaniu szpiku kostnego.
       • Stosunek zajętego/niezajętego wolnego łańcucha lekkiego w surowicy wynosi 100 lub więcej, pod warunkiem, że bezwzględny poziom zaangażowanego łańcucha lekkiego wynosi co najmniej 100 mg/l (zajęty wolny łańcuch lekki pacjenta, kappa lub lambda, to ten, który jest powyżej normy zakres referencyjny; niezaangażowany wolny łańcuch lekki to ten, który zazwyczaj mieści się w normalnym zakresie lub poniżej niego).
       • Więcej niż jedna zmiana ogniskowa w MRI o wielkości co najmniej 5 mm.

     • Mierzalna choroba zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:

       • szpiczak IgG: poziom paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy ≥1,0 ​​g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub
       • IgA, IgM lub IgD szpiczak mnogi: poziom białka M w surowicy ≥0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub
       • Szpiczak mnogi łańcucha lekkiego: Łańcuch lekki wolny od immunoglobuliny w surowicy ≥10 mg/dl; oraz
       • Nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny kappa lambda w surowicy

3. Nowo zdiagnozowany i nierozważany jako kandydat do chemioterapii wysokodawkowej z przeszczepem komórek macierzystych z powodu:

   • Bycie w wieku ≥75 lat, LUB

   • U pacjentów w wieku poniżej 75 lat: obecność ważnych chorób współistniejących, które mogą mieć negatywny wpływ na tolerancję chemioterapii w dużych dawkach z przeszczepem komórek macierzystych (ASCT) i/lub decyzja badacza w związku z obawami dotyczącymi toksyczności ostrej i długoterminowej.

     • W tym dysfunkcje (takie jak sercowa, płucna, wątrobowa, żołądkowo-jelitowa, nerkowa) oraz ograniczenia umysłowe/mobilności i funkcji logistycznych wykluczające bezpieczne stosowanie ASCT jako metody leczenia.
4. Pacjent musi mieć ocenę stanu sprawności ECOG 0, 1 lub 2.

5. Pacjent musi mieć odpowiednie kliniczne wyniki laboratoryjne przed leczeniem, spełniające następujące kryteria ≤14 dni od daty rejestracji:

   • hemoglobina ≥7,5 g/dl (dozwolona jest wcześniejsza transfuzja krwinek czerwonych lub stosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).
   • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0x109/l (czynnik wzrostu kolonii granulocytów (dozwolone stosowanie GCSF).
   • liczba płytek krwi ≥75x109/l u pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne; w przeciwnym razie liczba płytek krwi > 50 × 109 / l (transfuzje nie są dozwolone w celu osiągnięcia tej minimalnej liczby płytek krwi).
   • aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3xGGN.
   • aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3xGGN.
   • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN, z wyjątkiem pacjentów z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta (bilirubina bezpośrednia ≤2,0 x GGN).
   • klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min. (Klirens kreatyniny można obliczyć za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta dla skorygowanego stężenia wapnia w surowicy ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) lub wolnego wapnia zjonizowanego <6,5 mg/dl (<1,6 mmol/l).
6. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych lub do jednoczesnego stosowania 2 metod niezawodnej kontroli urodzeń. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładkę domaciczną [IUD], hormonalną [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomię partnera) oraz jedną dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji (lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa dla mężczyzn) , diafragma lub kapturek naszyjkowy). Antykoncepcję należy rozpocząć 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki. Niezawodna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że z powodu histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników.
7. Mężczyzna aktywny seksualnie z WOCBP musi wyrazić zgodę na używanie lateksowej lub syntetycznej prezerwatywy, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię. Wszystkim mężczyznom nie wolno także oddawać nasienia w trakcie badania, przez 4 tygodnie po ostatniej dawce lenalidomidu i przez 4 miesiące po ostatniej dawce daratumumabu.
8. WOCBP musi najpierw mieć 2 negatywne testy ciążowe z surowicy lub moczu w ciągu 10 do 14 dni przed datą rejestracji.
9. Pacjenci poddawani przewlekłej terapii hormonalnej z powodu raka piersi lub raka gruczołu krokowego lub pacjenci leczeni podtrzymująco lekami celowanymi, którzy są w remisji bez dowodów na pierwotne nowotwory złośliwe lub raka gruczołu krokowego poddawani aktywnemu nadzorowi, mogą zostać uwzględnieni.
10. Wszyscy badani pacjenci muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS®.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na poddanie się zaplanowanym testom ciążowym zgodnie z wymogami programu Revlimid REMS®.
12. W momencie randomizacji w dokumentacji medycznej należy udokumentować potwierdzenie stosowania odpowiednich metod antykoncepcji.
13. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma pierwotną amyloidozę AL.
2. Wcześniejsza historia choroby Waldenströma lub innych stanów, w których obecne jest białko M IgM przy braku nacieku klonalnych komórek plazmatycznych z litycznymi zmianami kostnymi.
3. Wcześniejsza lub obecna terapia ogólnoustrojowa lub przeszczep komórek macierzystych (SCT) w przypadku szpiczaka mnogiego, z wyjątkiem nagłego zastosowania krótkiego kursu (odpowiednik deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni) kortykosteroidów przed podaniem dawki początkowej.
4. Pacjenci poddawani leczeniu nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem nieinwazyjnych nowotworów złośliwych, które w opinii badacza są uważane za wyleczone lub z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 5 lat. U pacjenta nie może współistnieć czynna, inwazyjna choroba nowotworowa.
5. Radioterapia ≤14 dni przed badaniem przesiewowym.
6. Plazmafereza ≤28 dni przed badaniem przesiewowym.
7. Kliniczne objawy zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych MM ≤28 dni przed badaniem przesiewowym.

8. Rozpoznana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) (zdefiniowana jako natężona objętość wydechowa [FEV] w ciągu 1 sekundy <60% wartości należnej), astma przewlekła lub astma w wywiadzie ≤ 2 lata przed badaniem przesiewowym (dopuszczalna jest astma przerywana).

   Uwaga: Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzewaną POChP lub astmą muszą mieć wykonany test FEV1 w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym.

9. Pacjent ma historię lub dowody niestabilnych/niekontrolowanych zaburzeń, stanów lub chorób medycznych lub psychicznych (np. aktywne zakażenie ogólnoustrojowe, niekontrolowana cukrzyca, ostra rozlana naciekowa choroba płuc), które mogą wpływać na procedury badania lub wyniki, lub w opinii badacza, mogłoby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestników lub zakłócać ocenę, procedury lub ukończenie badania.

10. Klinicznie istotna choroba serca, w tym:

    • zawał mięśnia sercowego ≤1 rok przed badaniem przesiewowym lub niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association).
    • niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] wersja 5.0 stopień ≥2) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG;
    • 12-odprowadzeniowe EKG wykonane ≤28 dni przed badaniem przesiewowym wykazało wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) >470 ms.
11. Znana alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na kortykosteroidy, przeciwciała monoklonalne lub ludzkie białka lub ich substancje pomocnicze (patrz odpowiednie ulotki dołączone do opakowania lub broszura badacza) lub znana wrażliwość na produkty pochodzenia ssaków.
12. Białaczka plazmocytowa w wywiadzie (według kryterium WHO: ≥20% komórek we krwi obwodowej z bezwzględną liczbą komórek plazmatycznych powyżej 2×10^9/l) lub zespół POEMS (tj. polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne).

13. Pacjent jest:

    • seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
    • seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Osoby, u których zakażenie ustąpiło (tj. osoby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciałami przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać przebadane przy użyciu łańcucha polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja (PCR) pomiar poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych wskazującymi na szczepienie HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia HBV, nie muszą być badani na obecność DNA HBV metodą PCR.
    • seropozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej [SVR], zdefiniowanej jako brak wiremii po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego).
14. Kobieta, która jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w okresie studiów lub mężczyzna, który planuje spłodzenie dziecka w okresie studiów. Więcej informacji znajduje się w sekcji 12.8.

15. Poważna operacja ≤14 dni przed badaniem przesiewowym lub nie w pełni wyzdrowiała po operacji lub operacja jest zaplanowana w czasie, gdy pacjent ma uczestniczyć w badaniu.

    Uwaga: Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie jest uważana za poważną operację.

16. Otrzymał eksperymentalny lek (w tym badane szczepionki) lub używał inwazyjnego eksperymentalnego wyrobu medycznego ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki lub jest obecnie włączony do interwencyjnego badania badawczego.
17. Przeciwwskazania do wymaganego protokołu profilaktyki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
18. Neuropatia obwodowa 2. stopnia lub ciężka ≤28 dni przed badaniem przesiewowym.
19. Leczenie ogólnoustrojowe silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie ziela dziurawca ≤14 dni przed skriningiem.