Studie zu Lenalidomid/Ixazomib/Dexamethason/Daratumumab bei für eine Transplantation ungeeigneten Patienten mit neu diagnostiziertem MM

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss mindestens 18 Jahre alt sein.

2. Der Proband muss ein dokumentiertes multiples Myelom haben, das die CRAB-Kriterien erfüllt, und eine messbare Krankheit, definiert als:

   • Klonale Knochenmarkplasmazellen ≥10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom

   • Messbare Krankheit, definiert durch eines der folgenden CRAB-Merkmale und Myelom-definierenden Ereignisse (MDEs):

     • Nachweis einer Endorganschädigung, die der zugrunde liegenden Plasmazellproliferationsstörung zugeschrieben werden kann, insbesondere:

       • Hyperkalzämie: Serumkalzium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) höher als die obere Normgrenze (ULN) oder > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl).
       • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 ml pro Minute oder Serum-Kreatinin > 177 mol/l (> 2 mg/dl).
       • Anämie: Hämoglobinwert von > 20 g/L unter der niedrigsten Normgrenze oder Hämoglobinwert < 100 g/L.
       • Knochenläsionen: Eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET/CT. Wenn das Knochenmark <10 % klonale Plasmazellen enthält, ist mehr als eine Knochenläsion erforderlich, um von einem solitärem Plasmozytom mit minimaler Markbeteiligung zu unterscheiden.

     • Einer oder mehrere der folgenden Biomarker für Malignität (MDEs):

       • Sechzig Prozent (60 %) oder mehr klonale Plasmazellen bei der Knochenmarkuntersuchung.
       • Verhältnis von beteiligten/nicht beteiligten freien Leichtketten im Serum von 100 oder mehr, vorausgesetzt, der absolute Spiegel der beteiligten leichten Kette beträgt mindestens 100 mg/L (die betroffene freie Leichtkette eines Patienten, entweder Kappa oder Lambda, ist diejenige, die über dem Normalwert liegt Referenzbereich; die unbeteiligte freie Leichtkette ist diejenige, die typischerweise im oder unter dem Normalbereich liegt).
       • Mehr als eine fokale Läsion im MRT, die mindestens 5 mm groß ist.

     • Messbare Krankheit im Sinne einer der folgenden Definitionen:

       • IgG-Myelom: Spiegel von monoklonalem Paraprotein (M-Protein) im Serum ≥ 1,0 g/dl oder M-Protein-Spiegel im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
       • IgA-, IgM- oder IgD-multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel ≥ 0,5 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
       • Multiples Myelom der leichten Kette: Immunglobulinfreie leichte Kette im Serum ≥10 mg/dL; und
       • Anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-Verhältnis der freien Leichtketten

3. Neu diagnostiziert und nicht als Kandidat für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation angesehen aufgrund von:

   • Alter ≥75 Jahre ODER

   • Bei Patienten < 75 Jahre: Vorliegen wichtiger komorbider Erkrankungen, die sich wahrscheinlich negativ auf die Verträglichkeit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation (ASCT) auswirken und/oder nach Ermessen des Prüfers aufgrund von Bedenken hinsichtlich akuter und langfristiger Toxizität.

     • Einschließlich Funktionsstörungen (z. B. Herz-, Lungen-, Leber-, Magen-Darm-, Nieren-) und Einschränkungen der geistigen/mobilen und logistischen Funktion, die eine sichere Anwendung der ASCT als Behandlungsmethode ausschließen.
4. Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus-Score von 0, 1 oder 2 haben.

5. Der Patient muss ausreichende klinische Laborwerte vor der Behandlung haben, die die folgenden Kriterien erfüllen ≤ 14 Tage nach dem Registrierungsdatum:

   • Hämoglobin ≥7,5 g/dl (vorherige Transfusion roter Blutkörperchen oder Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoietin ist erlaubt).
   • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GCSF-Verwendung ist zulässig).
   • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind; ansonsten Thrombozytenzahl >50×109/L (Transfusionen sind nicht erlaubt, um diese Mindestplättchenzahl zu erreichen).
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤3xULN.
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤3xULN.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie wie Gilbert-Syndrom (direktes Bilirubin ≤ 2,0 x ULN).
   • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min. (Kreatinin-Clearance kann unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden, die in korrigiertem Serumcalcium ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) oder freiem ionisiertem Calcium < 6,5 mg/dl (< 1,6 mmol/l) angegeben ist.
6. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich verpflichten, entweder dauerhaft auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder 2 Methoden zuverlässiger Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden. Dazu gehören eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Tubenligatur, Intrauterinpessar [IUP], hormonelle [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder Implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (männliches Latex oder synthetisches Kondom). , Diaphragma oder Portiokappe). Die Empfängnisverhütung muss 4 Wochen vor der ersten Einnahme beginnen. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist auch dann angezeigt, wenn eine Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit bestanden hat, es sei denn, sie ist auf eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie zurückzuführen.
7. Ein Mann, der mit einem WOCBP sexuell aktiv ist, muss zustimmen, ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden, selbst wenn er eine erfolgreiche Vasektomie hatte. Alle Männer dürfen außerdem während der Studie, für 4 Wochen nach der letzten Lenalidomid-Dosis und für 4 Monate nach der letzten Daratumumab-Dosis kein Sperma spenden.
8. Ein WOCBP muss zuerst innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor dem Registrierungsdatum 2 negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests haben.
9. Patienten unter chronischer Hormontherapie gegen Brust- oder Prostatakrebs oder Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit zielgerichteten Wirkstoffen erhalten, sich aber in Remission befinden und keine Hinweise auf primäre Malignome oder Prostatakrebs haben, die einer aktiven Überwachung unterzogen werden, können eingeschlossen werden.
10. Alle Studienpatienten müssen für das obligatorische Revlimid REMS®-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS®-Programms zu erfüllen.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, sich an die im Revlimid REMS®-Programm vorgeschriebenen geplanten Schwangerschaftstests zu halten.
12. Zum Zeitpunkt der Randomisierung sollte die Bestätigung der angemessenen Verhütungsmethode(n) in der Krankenakte dokumentiert werden.
13. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine primäre AL-Amyloidose.
2. Vorgeschichte der Waldenström-Krankheit oder anderer Erkrankungen, bei denen IgM M-Protein vorhanden ist, ohne dass eine klonale Plasmazellinfiltration mit lytischen Knochenläsionen vorliegt.
3. Vorherige oder aktuelle systemische Therapie oder Stammzelltransplantation (SCT) für MM, mit Ausnahme einer Notfallanwendung einer kurzen Kur (entsprechend Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) von Kortikosteroiden vor der Erstdosierung.
4. Patienten, die sich innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme in die Studie wegen einer bösartigen Erkrankung behandeln lassen, mit Ausnahme von nicht-invasiven bösartigen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes als geheilt gelten oder innerhalb von 5 Jahren ein minimales Rezidivrisiko aufweisen. Der Patient darf keine aktive begleitende invasive Malignität haben.
5. Strahlentherapie ≤14 Tage vor dem Screening.
6. Plasmapherese ≤28 Tage vor dem Screening.
7. Aufweisen klinischer Anzeichen einer meningealen Beteiligung von MM ≤28 Tage vor dem Screening.

8. Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (definiert als erzwungenes Ausatmungsvolumen [FEV] in 1 Sekunde < 60 % des vorhergesagten Normalwerts), anhaltendes Asthma oder Asthma in der Anamnese ≤ 2 Jahre vor dem Screening (intermittierendes Asthma ist zulässig).

   Hinweis: Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter COPD oder Asthma muss innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening ein FEV1-Test durchgeführt werden.

9. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine instabile/unkontrollierte medizinische oder psychiatrische Störung, einen Zustand oder eine Krankheit (z. B. aktive systemische Infektion, unkontrollierter Diabetes, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse oder die Meinung beeinträchtigen des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Auswertung, die Verfahren oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen würden.

10. Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

    • Myokardinfarkt ≤1 Jahr vor dem Screening oder eine instabile oder unkontrollierte Krankheit/ein Zustand, der mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association).
    • unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5.0 Grad ≥2) oder klinisch signifikante EKG-Anomalien;
    • 12-Kanal-EKG, durchgeführt ≤ 28 Tage vor dem Screening, zeigt ein Basis-QT-Intervall, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms.
11. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Kortikosteroiden, monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe entsprechende Packungsbeilagen oder Prüfarztbroschüre) oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
12. Vorgeschichte von Plasmazellleukämie (nach WHO-Kriterium: ≥20 % der Zellen im peripheren Blut mit einer absoluten Plasmazellzahl von mehr als 2 × 10^9/l) oder POEMS-Syndrom (d. h. Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein). und Hautveränderungen).

13. Patient ist:

    • seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
    • seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mit Echtzeit-Polymerasekette gescreent werden Reaktion (PCR) Messung der Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA durch PCR getestet werden.
    • seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
14. Eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder plant, während des Studienzeitraums schwanger zu werden, oder ein Mann, der während des Studienzeitraums plant, ein Kind zu zeugen. Siehe Abschnitt 12.8 für weitere Details.

15. Größere Operation ≤14 Tage vor dem Screening oder sich nicht vollständig von der Operation erholt hat oder eine Operation während der Zeit geplant ist, in der der Patient voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird.

    Hinweis: Eine Kyphoplastie oder Vertebroplastie gilt nicht als größere Operation.

16. Erhielt ein Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffe) oder verwendete ein invasives Prüfmedizinprodukt ≤28 Tage vor der Erstdosierung oder ist derzeit in eine interventionelle Prüfstudie aufgenommen.
17. Kontraindikationen für die erforderliche Protokollprophylaxe bei tiefer Venenthrombose und Lungenembolie.
18. Periphere Neuropathie Grad 2 oder schwer ≤ 28 Tage vor dem Screening.
19. Systemische Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Johanniskraut ≤ 14 Tage vor dem Screening.