Studie av Lenalidomide/Ixazomib/Dexamethason/Daratumumab hos pasienter som ikke er kvalifisert for transplantasjon med nylig diagnostisert MM

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må være minst 18 år gammel.

2. Forsøkspersonen må ha dokumentert multippelt myelom som tilfredsstiller CRAB-kriteriene og målbar sykdom definert som:

   • Klonale benmargsplasmaceller ≥10 % eller biopsi-påvist ben- eller ekstramedullært plasmacytom

   • Målbar sykdom som definert av noen av følgende CRAB-trekk og myelomdefinerende hendelser (MDE):

     • Bevis på endeorganskade som kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelsen, spesielt:

       • Hyperkalsemi: serumkalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) høyere enn øvre normalgrense (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).
       • Nyreinsuffisiens: kreatininclearance <40 ml per minutt eller serumkreatinin >177 mol/L (>2 mg/dL).
       • Anemi: hemoglobinverdi på >20 g/L under den laveste normalgrensen, eller en hemoglobinverdi <100 g/L.
       • Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, CT eller PET/CT. Hvis benmargen har <10 % klonale plasmaceller, kreves det mer enn én benlesjon for å skille fra solitært plasmacytom med minimal marginvolvering.

     • En eller flere av følgende biomarkører for malignitet (MDE):

       • Seksti prosent (60 %) eller mer klonale plasmaceller ved benmargsundersøkelse.
       • Serum involvert/ikke-involvert fri lettkjede-forhold på 100 eller mer, forutsatt at det absolutte nivået av den involverte lettkjede er minst 100 mg/L (en pasients involverte frie lettkjede, enten kappa eller lambda, er den som er over normalen referanseområde; den uinvolverte frie lette kjeden er den som vanligvis er innenfor eller under normalområdet).
       • Mer enn én fokal lesjon på MR som er minst 5 mm eller større i størrelse.

     • Målbar sykdom som definert av ett av følgende:

       • IgG-myelom: Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) nivå ≥1,0 ​​g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer; eller
       • IgA, IgM eller IgD multippelt myelom: serum M-proteinnivå ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer; eller
       • Lettkjede multippelt myelom: Serumimmunoglobulinfri lettkjede ≥10 mg/dL; og
       • Unormalt serumimmunoglobulin kappa lambda fri lettkjedeforhold

3. Nydiagnostisert og ikke ansett som kandidat for høydose kjemoterapi med stamcelletransplantasjon på grunn av:

   • Å være alder ≥75 år, ELLER

   • Hos pasienter <75 år: tilstedeværelse av viktig(e) komorbide tilstand(er) som sannsynligvis vil ha en negativ innvirkning på toleransen av høydose kjemoterapi med stamcelletransplantasjon (ASCT) og/eller etterforskerens skjønn på grunn av bekymring angående akutt og langsiktig toksisitet.

     • Inkludert dysfunksjon (som hjerte, lunge, lever, GI, nyre) og begrensninger i mental/mobilitet og logistisk funksjon som utelukker sikker bruk av ASCT som behandlingsmodalitet.
4. Pasienten må ha en ECOG-ytelsesstatusscore på 0, 1 eller 2.

5. Pasienten må ha tilstrekkelige kliniske laboratorieverdier før behandling som oppfyller følgende kriterier ≤14 dager etter registreringsdato:

   • hemoglobin ≥7,5 g/dL (tidligere transfusjon av røde blodlegemer eller bruk av rekombinant humant erytropoietin er tillatt).
   • absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0x109/L (granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF-bruk er tillatt).
   • blodplateantall ≥75x109/L for pasienter hvor <50 % av benmargskjernede celler er plasmaceller; ellers, blodplateantall >50×109/L (transfusjoner er ikke tillatt for å oppnå dette minste antall blodplater).
   • aspartataminotransferase (AST) ≤3xULN.
   • alaninaminotransferase (ALT) ≤3xULN.
   • total bilirubin ≤1,5xULN, unntatt hos pasienter med medfødt bilirubinemi, slik som Gilbert syndrom (direkte bilirubin ≤2,0xULN).
   • kreatininclearance (CrCl) ≥30 ml/min. (Kreatininclearance kan beregnes ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen gitt i korrigert serumkalsium ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); eller fritt ionisert kalsium <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
6. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må forplikte seg til enten å avstå kontinuerlig fra heteroseksuell seksuell omgang eller å bruke 2 metoder for pålitelig prevensjon samtidig. Dette inkluderer én svært effektiv form for prevensjon (tubal binding, intrauterin enhet [IUD], hormonell [p-piller, injeksjoner, hormonplaster, vaginale ringer eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en ekstra effektiv prevensjonsmetode (mannlig lateks eller syntetisk kondom , diafragma eller cervikal hette). Prevensjon må starte 4 uker før førstegangsdosering. Pålitelig prevensjon er indisert selv der det har vært en historie med infertilitet, med mindre det skyldes hysterektomi eller bilateral ooforektomi.
7. En mann som er seksuelt aktiv med en WOCBP må godta å bruke lateks eller syntetisk kondom, selv om de hadde en vellykket vasektomi. Alle menn må heller ikke donere sæd under studien, i 4 uker etter siste dose lenalidomid og i 4 måneder etter siste dose daratumumab.
8. En WOCBP må ha 2 negative serum- eller uringraviditetstester først innen 10 til 14 dager før registreringsdatoen.
9. Pasienter på kronisk hormonbehandling for bryst- eller prostatakreft eller pasienter behandlet med vedlikehold med målrettede midler, men er i remisjon uten bevis for primære maligniteter eller prostatakreft som gjennomgår aktiv overvåking, kan inkluderes.
10. Alle studiepasienter må være registrert i det obligatoriske Revlimid REMS®-programmet og være villige og i stand til å overholde kravene i REMS®-programmet.
11. Kvinner med reproduksjonspotensial må godta å følge den planlagte graviditetstestingen som kreves i Revlimid REMS®-programmet.
12. Ved randomisering bør bekreftelse av adekvat(e) prevensjonsmetode(r) dokumenteres i journalen.
13. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har primær AL-amyloidose.
2. Tidligere historie med Waldenströms sykdom, eller andre tilstander der IgM M-protein er tilstede i fravær av en klonal plasmacelleinfiltrasjon med lytiske benlesjoner.
3. Tidligere eller nåværende systemisk terapi eller stamcelletransplantasjon (SCT) for MM, med unntak av akutt bruk av en kort kur (tilsvarende deksametason 40 mg/dag i maksimalt 4 dager) med kortikosteroider før initial dosering.
4. Pasienter som gjennomgår behandling for en malignitet innen 5 år før studieregistrering med unntak av ikke-invasive maligniteter som etter etterforskerens oppfatning anses som helbredet eller har minimal risiko for tilbakefall innen 5 år. Pasienten må ikke ha aktiv samtidig, invasiv malignitet.
5. Strålebehandling ≤14 dager før screening.
6. Plasmaferese ≤28 dager før screening.
7. Utviser kliniske tegn på meningeal involvering av MM ≤28 dager før screening.

8. Kjent kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) (definert som et forsert ekspirasjonsvolum [FEV] i 1 sekund <60 % av forventet normal), vedvarende astma eller en historie med astma ≤ 2 år før screening (intermitterende astma er tillatt).

   Merk: Pasienter med kjent eller mistenkt KOLS eller astma må ha en FEV1-test innen 28 dager før screening.

9. Pasienten har historie eller tegn på ustabil/ukontrollert medisinsk eller psykiatrisk lidelse, tilstand eller sykdom (f.eks. aktiv systemisk infeksjon, ukontrollert diabetes, akutt diffus infiltrativ lungesykdom) som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrene eller resultatene, eller som etter vurderingen av etterforskeren, ville utgjøre en risiko for fagets sikkerhet eller forstyrre studieevaluering, prosedyrer eller fullføring.

10. Klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

    • hjerteinfarkt ≤1 år før screening, eller en ustabil eller ukontrollert sykdom/tilstand relatert til eller påvirker hjertefunksjonen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association klasse III-IV).
    • ukontrollert hjertearytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Versjon 5.0 Grade ≥2) eller klinisk signifikante EKG-avvik;
    • 12-avlednings-EKG utført ≤28 dager før screening som viser et baseline QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) >470 msek.
11. Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor kortikosteroider, monoklonale antistoffer eller humane proteiner, eller deres hjelpestoffer (se respektive pakningsvedlegg eller Investigator's Brochure) eller kjent følsomhet overfor pattedyravledede produkter.
12. Anamnese med plasmacelleleukemi (etter WHO-kriterium: ≥20 % av cellene i det perifere blodet med et absolutt plasmacelletall på mer enn 2×10^9/L) eller POEMS-syndrom (dvs. polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein , og hudforandringer).

13. Pasienten er:

    • seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV)
    • seropositiv for hepatitt B (definert ved en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]). Personer med løst infeksjon (dvs. personer som er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [anti-HBs]) må screenes ved hjelp av sanntids polymerasekjede reaksjon (PCR) måling av hepatitt B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. UNNTAK: Personer med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (anti-HBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med tidligere HBV-vaksinasjon, trenger ikke testes for HBV-DNA ved PCR.
    • seropositiv for hepatitt C (bortsett fra ved en vedvarende virologisk respons [SVR], definert som aviremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling).
14. En kvinne som er gravid, eller ammer, eller planlegger å bli gravid i løpet av studieperioden eller en mann som planlegger å bli far til barn i løpet av studieperioden. Se avsnitt 12.8 for ytterligere detaljer.

15. Større operasjon ≤14 dager før screening eller har ikke kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av tiden pasienten forventes å delta i studien.

    Merk: Kyfoplastikk eller vertebroplastikk regnes ikke som større kirurgi.

16. Mottatt et undersøkelseslegemiddel (inkludert undersøkelsesvaksiner) eller brukt et invasivt undersøkelsesmedisinsk utstyr ≤28 dager før initial dosering eller er for øyeblikket registrert i en intervensjonsundersøkelse.
17. Kontraindikasjoner til nødvendig protokollprofylakse for dyp venetrombose og lungeemboli.
18. Perifer nevropati Grad 2 eller alvorlig ≤28 dager før screening.
19. Systemisk behandling med sterke CYP3A-induktorer (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av johannesurt ≤14 dager før screening.