Estudio de lenalidomida/ixazomib/dexametasona/daratumumab en pacientes no elegibles para trasplante con MM recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener al menos 18 años de edad.

2. El sujeto debe tener mieloma múltiple documentado que satisfaga los criterios CRAB y enfermedad medible definida como:

   • Células plasmáticas clonales de médula ósea ≥10 % o plasmacitoma óseo o extramedular comprobado por biopsia

   • Enfermedad medible definida por cualquiera de las siguientes características CRAB y eventos definitorios de mieloma (MDE):

     • Evidencia de daño en órganos diana que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente:

       • Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superior al límite superior normal (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).
       • Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 mL por minuto o creatinina sérica >177 mol/L (>2 mg/dL).
       • Anemia: valor de hemoglobina >20 g/L por debajo del límite más bajo de lo normal, o un valor de hemoglobina <100 g/L.
       • Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET/TC. Si la médula ósea tiene <10% de células plasmáticas clonales, se requiere más de una lesión ósea para distinguirla del plasmocitoma solitario con compromiso mínimo de la médula.

     • Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad (MDEs):

       • Sesenta por ciento (60%) o más de células plasmáticas clonales en el examen de médula ósea.
       • Relación de cadenas ligeras libres involucradas/no involucradas en suero de 100 o más, siempre que el nivel absoluto de la cadena ligera involucrada sea de al menos 100 mg/L (la cadena ligera libre involucrada de un paciente, ya sea kappa o lambda, es la que está por encima del nivel normal). rango de referencia; la cadena ligera libre no involucrada es la que normalmente se encuentra dentro o debajo del rango normal).
       • Más de una lesión focal en la resonancia magnética de al menos 5 mm o más de tamaño.

     • Enfermedad medible definida por cualquiera de los siguientes:

       • Mieloma IgG: nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero ≥1,0 ​​g/dl o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o
       • Mieloma múltiple IgA, IgM o IgD: nivel de proteína M en suero ≥0,5 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o
       • Mieloma múltiple de cadena ligera: cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥10 mg/dL; y
       • Proporción anómala de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina kappa lambda en suero

3. Recién diagnosticado y no considerado candidato para quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre debido a:

   • Tener ≥75 años de edad, O

   • En pacientes <75 años: presencia de condiciones comórbidas importantes que probablemente tengan un impacto negativo en la tolerabilidad de la quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre (ASCT) y/o criterio del investigador debido a la preocupación por la toxicidad aguda y a largo plazo.

     • Incluyendo disfunción (como cardíaca, pulmonar, hepática, GI, renal) y limitaciones en la función mental/movilidad y logística que impiden el uso seguro de ASCT como modalidad de tratamiento.
4. El paciente debe tener una puntuación de estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

5. El paciente debe tener valores de laboratorio clínico previos al tratamiento adecuados que cumplan con los siguientes criterios ≤14 días de la fecha de registro:

   • hemoglobina ≥7,5 g/dL (se permite transfusión previa de glóbulos rojos o uso de eritropoyetina humana recombinante).
   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0x109/L (factor estimulante de colonias de granulocitos (se permite el uso de GCSF).
   • recuento de plaquetas ≥75x109/L para pacientes en los que <50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas; de lo contrario, recuento de plaquetas > 50 × 109/L (no se permiten transfusiones para alcanzar este recuento mínimo de plaquetas).
   • aspartato aminotransferasa (AST) ≤3xLSN.
   • alanina aminotransferasa (ALT) ≤3xULN.
   • bilirrubina total ≤1,5xLSN, excepto en pacientes con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (bilirrubina directa ≤2,0xLSN).
   • aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min. (El aclaramiento de creatinina se puede calcular utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault proporcionada en calcio sérico corregido ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); o calcio ionizado libre <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
6. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente. Esto incluye una forma altamente efectiva de anticoncepción (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo efectivo adicional (látex masculino o condón sintético , diafragma o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes de la dosificación inicial. La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a histerectomía u ovariectomía bilateral.
7. Un hombre sexualmente activo con un WOCBP debe aceptar usar un condón de látex o sintético, incluso si se sometió a una vasectomía exitosa. Todos los hombres tampoco deben donar esperma durante el estudio, durante 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida y durante 4 meses después de la última dosis de daratumumab.
8. Un WOCBP debe tener 2 pruebas de embarazo negativas en suero u orina primero dentro de los 10 a 14 días anteriores a la fecha de registro.
9. Se pueden incluir pacientes con terapia hormonal crónica para el cáncer de mama o de próstata o pacientes tratados con mantenimiento con agentes dirigidos pero que están en remisión sin evidencia de las neoplasias malignas primarias o cáncer de próstata sometidos a vigilancia activa.
10. Todos los pacientes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid REMS® y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS®.
11. Las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar adherirse a las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Revlimid REMS®.
12. En el momento de la aleatorización, se debe documentar en la historia clínica la confirmación de métodos anticonceptivos adecuados.
13. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene amiloidosis AL primaria.
2. Historia previa de la enfermedad de Waldenström u otras condiciones en las que la proteína M IgM está presente en ausencia de una infiltración de células plasmáticas clonales con lesiones óseas líticas.
3. Terapia sistémica anterior o actual o trasplante de células madre (SCT) para MM, con la excepción de un uso de emergencia de un ciclo corto (equivalente a dexametasona 40 mg/día durante un máximo de 4 días) de corticosteroides antes de la dosificación inicial.
4. Pacientes sometidos a tratamiento por una neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de neoplasias malignas no invasivas que, en opinión del investigador, se consideran curadas o tienen un riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 5 años. El paciente no debe tener una neoplasia maligna invasiva concomitante activa.
5. Radioterapia ≤14 días antes de la selección.
6. Plasmaféresis ≤28 días antes de la selección.
7. Presentar signos clínicos de afectación meníngea de MM ≤28 días antes de la selección.

8. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida (definida como un volumen espiratorio forzado [FEV] en 1 segundo <60 % del normal previsto), asma persistente o antecedentes de asma ≤ 2 años antes de la selección (se permite el asma intermitente).

   Nota: Los pacientes con EPOC o asma conocida o sospechada deben realizarse una prueba de FEV1 dentro de los 28 días anteriores a la selección.

9. El paciente tiene antecedentes o evidencia de trastorno, condición o enfermedad médica o psiquiátrica inestable/no controlada (p. ej., infección sistémica activa, diabetes no controlada, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que en la opinión del investigador, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

10. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

    • infarto de miocardio ≤ 1 año antes de la selección, o una enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que la afecte (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association).
    • arritmia cardíaca no controlada (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] Versión 5.0 Grado ≥2) o anormalidades de ECG clínicamente significativas;
    • ECG de 12 derivaciones realizado ≤28 días antes de la selección que muestra un intervalo QT inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg.
11. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a los corticosteroides, anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes (consulte los prospectos respectivos o el Folleto del investigador) o sensibilidad conocida a los productos derivados de mamíferos.
12. Antecedentes de leucemia de células plasmáticas (según el criterio de la OMS: ≥20% de células en sangre periférica con un recuento absoluto de células plasmáticas de más de 2×10^9/L) o síndrome POEMS (es decir, polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel).

13. El paciente es:

    • seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
    • seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos que son negativos para HBsAg pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben someterse a una prueba de detección de cadena de polimerasa en tiempo real. reacción (PCR) de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.
    • seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).
14. Una mujer que está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada durante el período de estudio o un hombre que planea engendrar un hijo durante el período de estudio. Consulte la Sección 12.8 para obtener más detalles.

15. Cirugía mayor ≤14 días antes de la selección o no se ha recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el paciente participe en el estudio.

    Nota: La cifoplastia o vertebroplastia no se considera cirugía mayor.

16. Recibió un fármaco en investigación (incluidas las vacunas en investigación) o usó un dispositivo médico invasivo en investigación ≤28 días antes de la dosificación inicial o está actualmente inscrito en un estudio de investigación de intervención.
17. Contraindicaciones para la profilaxis del protocolo requerido para la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.
18. Neuropatía periférica Grado 2 o grave ≤28 días antes de la selección.
19. Tratamiento sistémico con inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) o uso de hierba de San Juan ≤14 días antes de la selección.