Исследование леналидомида/иксазомиба/дексаметазона/даратумумаба у пациентов, не подходящих для трансплантации, с недавно диагностированной ММ

Критерии включения:

1. Пациенту должно быть не менее 18 лет.

2. Субъект должен иметь задокументированную множественную миелому, удовлетворяющую критериям CRAB, и измеримое заболевание, определяемое как:

   • Клональные плазматические клетки костного мозга ≥10% или подтвержденная биопсией костная или экстрамедуллярная плазмоцитома

   • Поддающееся измерению заболевание, определяемое любым из следующих признаков CRAB и событий, определяющих миелому (MDE):

     • Доказательства повреждения органов-мишеней, которые можно отнести к основному пролиферативному заболеванию плазматических клеток, в частности:

       • Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы (ВГН) или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл).
       • Почечная недостаточность: клиренс креатинина <40 мл в минуту или креатинин сыворотки >177 моль/л (>2 мг/дл).
       • Анемия: уровень гемоглобина >20 г/л ниже нижнего предела нормы или уровень гемоглобина <100 г/л.
       • Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений на рентгенограмме скелета, КТ или ПЭТ/КТ. Если костный мозг имеет <10% клональных плазматических клеток, требуется более одного поражения кости, чтобы отличить от одиночной плазмоцитомы с минимальным поражением костного мозга.

     • Любой один или несколько из следующих биомаркеров злокачественности (MDE):

       • Шестьдесят процентов (60%) или более клональных плазматических клеток при исследовании костного мозга.
       • Соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке равно 100 или более, при условии, что абсолютный уровень вовлеченных легких цепей составляет не менее 100 мг/л (вовлеченные свободные легкие цепи, каппа или лямбда, у пациента превышают норму). референтный диапазон; невовлеченная свободная легкая цепь представляет собой цепь, которая обычно находится в пределах или ниже нормального диапазона).
       • Более одного очагового поражения на МРТ размером не менее 5 мм и более.

     • Поддающееся измерению заболевание, определяемое любым из следующего:

       • Миелома IgG: уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке ≥1,0 ​​г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа; или
       • Множественная миелома IgA, IgM или IgD: уровень М-белка в сыворотке ≥0,5 г/дл или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа; или
       • Множественная миелома легких цепей: содержание легких цепей свободных иммуноглобулинов в сыворотке ≥10 мг/дл; и
       • Аномальное соотношение свободных легких цепей каппа-лямбда иммуноглобулина в сыворотке

3. Недавно диагностированный и не рассматриваемый кандидат на высокодозную химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток из-за:

   • Возраст ≥75 лет, ИЛИ

   • У пациентов моложе 75 лет: наличие важных сопутствующих заболеваний, которые могут оказывать негативное влияние на переносимость высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток (ТГСК) и/или на усмотрение исследователя из-за беспокойства по поводу острой и долгосрочной токсичности.

     • Включая дисфункцию (например, сердечную, легочную, печеночную, желудочно-кишечную, почечную) и ограничения умственной/мобильной и логистической функции, препятствующие безопасному использованию ASCT в качестве метода лечения.
4. Пациент должен иметь оценку состояния работоспособности по шкале ECOG 0, 1 или 2.

5. У пациента должны быть адекватные клинико-лабораторные показатели перед лечением, соответствующие следующим критериям ≤14 дней с даты регистрации:

   • гемоглобин ≥7,5 г/дл (допускается предварительное переливание эритроцитарной массы или использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина).
   • абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0x109/л (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (разрешено использование GCSF).
   • количество тромбоцитов ≥75x109/л у пациентов, у которых <50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки; в противном случае количество тромбоцитов > 50×109/л (переливание крови для достижения этого минимального количества тромбоцитов не допускается).
   • аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3xВГН.
   • аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3xВГН.
   • общий билирубин ≤1,5xВГН, за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера (прямой билирубин ≤2,0xВГН).
   • клиренс креатинина (КрCl) ≥30 мл/мин. (Клиренс креатинина можно рассчитать по формуле Кокрофта-Голта, приведенной для скорректированного уровня кальция в сыворотке крови ≤14 мг/дл (≤3,5 ммоль/л) или свободного ионизированного кальция <6,5 мг/дл (<1,6 ммоль/л).
6. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов, либо одновременно использовать 2 метода надежного контроля над рождаемостью. Сюда входит одна высокоэффективная форма контрацепции (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль [ВМС], гормональные [противозачаточные таблетки, инъекции, гормональные пластыри, вагинальные кольца или имплантаты] или вазэктомия партнера) и один дополнительный эффективный метод контрацепции (мужской латекс или синтетический презерватив). диафрагма или цервикальный колпачок). Контрацепция должна начинаться за 4 недели до первоначального приема. Надежная контрацепция показана даже при бесплодии в анамнезе, за исключением случаев гистерэктомии или двусторонней овариэктомии.
7. Сексуально активный мужчина с WOCBP должен согласиться на использование латексного или синтетического презерватива, даже если у него была успешная вазэктомия. Все мужчины также не должны сдавать сперму во время исследования, в течение 4 недель после приема последней дозы леналидомида и в течение 4 месяцев после приема последней дозы даратумумаба.
8. WOCBP должен иметь 2 отрицательных теста на беременность в сыворотке или моче в течение 10–14 дней до даты регистрации.
9. Могут быть включены пациенты, получающие хроническую гормональную терапию по поводу рака молочной железы или простаты, или пациенты, получающие поддерживающую терапию таргетными препаратами, но находящиеся в состоянии ремиссии без признаков первичного злокачественного новообразования или рака простаты, находящиеся под активным наблюдением.
10. Все пациенты исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS® и быть готовыми и способными соблюдать требования программы REMS®.
11. Женщины репродуктивного возраста должны согласиться на запланированное тестирование на беременность, как того требует программа Revlimid REMS®.
12. Во время рандомизации подтверждение адекватного(ых) метода(ов) контрацепции должно быть задокументировано в медицинской карте.
13. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

1. У больного первичный AL-амилоидоз.
2. Болезнь Вальденстрема в анамнезе или другие состояния, при которых присутствует М-белок IgM при отсутствии инфильтрации клональными плазматическими клетками с литическими поражениями костей.
3. Предыдущая или текущая системная терапия или трансплантация стволовых клеток (ТСК) по поводу ММ, за исключением экстренного применения короткого курса (эквивалент дексаметазона 40 мг/день в течение максимум 4 дней) кортикостероидов до начальной дозы.
4. Пациенты, проходящие лечение злокачественного новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением неинвазивных злокачественных новообразований, которые, по мнению исследователя, считаются вылеченными или имеют минимальный риск рецидива в течение 5 лет. У пациента не должно быть активного сопутствующего инвазивного злокачественного новообразования.
5. Лучевая терапия ≤14 дней до скрининга.
6. Плазмаферез ≤28 дней до скрининга.
7. Клинические признаки поражения мозговых оболочек ММ ≤28 дней до скрининга.

8. Известное хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ) (определяемое как объем форсированного выдоха [ОФВ] за 1 секунду <60% от ожидаемого нормального), персистирующая астма или астма в анамнезе ≤ 2 лет до скрининга (интермиттирующая астма допускается).

   Примечание. Пациенты с известной или подозреваемой ХОБЛ или астмой должны пройти тест FEV1 в течение 28 дней до скрининга.

9. Пациент имеет в анамнезе или признаки нестабильного/неконтролируемого соматического или психического расстройства, состояния или заболевания (например, активная системная инфекция, неконтролируемый диабет, острое диффузное инфильтративное заболевание легких), которые могут повлиять на процедуры или результаты исследования или которые, по мнению исследователя, может представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке, процедурам или завершению исследования.

10. Клинически значимое заболевание сердца, в том числе:

    • инфаркт миокарда ≤1 года до скрининга или нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
    • неконтролируемая сердечная аритмия (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака [NCI CTCAE], версия 5.0, степень ≥2) или клинически значимые отклонения на ЭКГ;
    • ЭКГ в 12 отведениях, выполненная за ≤28 дней до скрининга, показала исходный интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), >470 мс.
11. Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость кортикостероидов, моноклональных антител или белков человека или их вспомогательных веществ (см. соответствующие вкладыши в упаковку или брошюру исследователя) или известная чувствительность к продуктам, полученным из млекопитающих.
12. Плазмоклеточный лейкоз в анамнезе (по критерию ВОЗ: ≥20% клеток в периферической крови с абсолютным числом плазматических клеток более 2×10^9/л) или синдром POEMS (т. е. полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и кожные изменения).

13. Пациент:

    • серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
    • серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепи в реальном времени. реакция (ПЦР) измерение уровня ДНК вируса гепатита В (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъектам с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (положительный результат на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не требуется тестирование ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
    • серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).
14. Женщина, которая беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть в течение периода исследования, или мужчина, который планирует стать отцом ребенка в период исследования. Дополнительные сведения см. в разделе 12.8.

15. Серьезная операция ≤14 дней до скрининга, или пациент не полностью восстановился после операции, или операция запланирована на период, когда пациент, как ожидается, будет участвовать в исследовании.

    Примечание. Кифопластика или вертебропластика не считается серьезной операцией.

16. Получал исследуемый препарат (включая исследуемые вакцины) или использовал инвазивное исследуемое медицинское устройство ≤28 дней до первоначального введения дозы или в настоящее время включен в интервенционное исследовательское исследование.
17. Противопоказания к обязательной протокольной профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
18. Периферическая невропатия 2 степени или тяжелая ≤28 дней до скрининга.
19. Системное лечение сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или применение зверобоя ≤14 дней до скрининга.