Studie van Lenalidomide/Ixazomib/Dexamethason/Daratumumab bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie met nieuw gediagnosticeerde MM

Inclusiecriteria:

1. Patiënt moet minimaal 18 jaar oud zijn.

2. Proefpersoon moet gedocumenteerd multipel myeloom hebben dat voldoet aan de CRAB-criteria en meetbare ziekte gedefinieerd als:

   • Klonale beenmergplasmacellen ≥10% of door biopsie bewezen benige of extramedullaire plasmacytoom

   • Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende CRAB-kenmerken en myeloma-defining events (MDE's):

     • Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende proliferatiestoornis van plasmacellen, met name:

       • Hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) of >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).
       • Nierinsufficiëntie: creatinineklaring <40 ml per minuut of serumcreatinine >177 mol/L (>2 mg/dL).
       • Bloedarmoede: hemoglobinewaarde >20 g/l onder de laagste normaalwaarde of een hemoglobinewaarde <100 g/l.
       • Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET/CT. Als het beenmerg <10% klonale plasmacellen heeft, is meer dan één botlaesie vereist om onderscheid te maken met een solitair plasmacytoom met minimale betrokkenheid van het merg.

     • Een of meer van de volgende biomarkers van maligniteit (MDE's):

       • Zestig procent (60%) of meer klonale plasmacellen bij beenmergonderzoek.
       • Serum betrokken/niet-betrokken vrije lichte keten ratio van 100 of hoger, op voorwaarde dat het absolute niveau van de betrokken lichte keten ten minste 100 mg/L is (de betrokken vrije lichte keten van een patiënt, hetzij kappa of lambda, is degene die boven de normale waarde ligt referentiebereik; de niet-betrokken vrije lichte keten is degene die doorgaans in of onder het normale bereik ligt).
       • Meer dan één focale laesie op MRI die minstens 5 mm of groter is.

     • Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:

       • IgG-myeloom: Serum monoklonaal paraproteïne (M-proteïne) niveau ≥1,0 ​​g/dL of urine M-proteïne niveau ≥200 mg/24 uur; of
       • IgA, IgM of IgD multipel myeloom: serum M-proteïne niveau ≥ 0,5 g/dL of urine M-proteïne niveau ≥ 200 mg/24 uur; of
       • Lichte keten multipel myeloom: Serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥10 mg/dL; en
       • Abnormale serum immunoglobuline kappa lambda vrije lichte keten ratio

3. Nieuw gediagnosticeerd en niet beschouwd als kandidaat voor hooggedoseerde chemotherapie met stamceltransplantatie vanwege:

   • Leeftijd ≥75 jaar, OF

   • Bij patiënten <75 jaar: aanwezigheid van belangrijke comorbide aandoening(en) die waarschijnlijk een negatieve invloed hebben op de verdraagbaarheid van hooggedoseerde chemotherapie met stamceltransplantatie (ASCT) en/of het oordeel van de onderzoeker vanwege bezorgdheid over acute en langdurige toxiciteit.

     • Waaronder disfunctie (zoals cardiale, pulmonale, lever-, GI, nier) en beperkingen in mentale/mobiliteit en logistieke functie die een veilig gebruik van ASCT als behandelingsmodaliteit uitsluiten.
4. De patiënt moet een ECOG-prestatiestatusscore van 0, 1 of 2 hebben.

5. De patiënt moet vóór de behandeling voldoende klinische laboratoriumwaarden hebben die voldoen aan de volgende criteria ≤14 dagen na de registratiedatum:

   • hemoglobine ≥7,5 g/dl (voorafgaande transfusie van rode bloedcellen of gebruik van recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan).
   • absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0x109/L (granulocytkoloniestimulerende factor (GCSF-gebruik is toegestaan).
   • aantal bloedplaatjes ≥75x109/L voor patiënten bij wie <50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn; anders, aantal bloedplaatjes >50×109/L (transfusies zijn niet toegestaan ​​om dit minimale aantal bloedplaatjes te bereiken).
   • aspartaataminotransferase (AST) ≤3xULN.
   • alanineaminotransferase (ALAT) ≤3xULN.
   • totaal bilirubine ≤1,5xULN, behalve bij patiënten met congenitale bilirubinemie, zoals het syndroom van Gilbert (direct bilirubine ≤2,0xULN).
   • creatinineklaring (CrCl) ≥30 ml/min. (De creatinineklaring kan worden berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule in gecorrigeerd serumcalcium ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l); of vrij geïoniseerd calcium <6,5 mg/dl (<1,6 mmol/l).
6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten zich ertoe verbinden zich ofwel voortdurend te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of om tegelijkertijd twee methoden van betrouwbare anticonceptie te gebruiken. Dit omvat één zeer effectieve vorm van anticonceptie (afbinden van de eileiders, intra-uterien apparaat [IUD], hormonale [anticonceptiepillen, injecties, hormonale pleisters, vaginale ringen of implantaten] of vasectomie van de partner) en één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (latex of synthetisch condoom voor mannen). , diafragma of cervicaal kapje). Anticonceptie moet 4 weken vóór de eerste dosering worden gestart. Betrouwbare anticonceptie is geïndiceerd, zelfs als er een voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid is geweest, tenzij als gevolg van hysterectomie of bilaterale ovariëctomie.
7. Een man die seksueel actief is met een WOCBP moet ermee instemmen een latex of synthetisch condoom te gebruiken, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben gehad. Alle mannen mogen ook geen sperma doneren tijdens het onderzoek, gedurende 4 weken na de laatste dosis lenalidomide en gedurende 4 maanden na de laatste dosis daratumumab.
8. Een WOCBP moet eerst 2 negatieve serum- of urinezwangerschapstesten hebben binnen 10 tot 14 dagen voorafgaand aan de registratiedatum.
9. Patiënten die chronische hormoontherapie krijgen voor borst- of prostaatkanker of patiënten die in onderhoudsbehandeling worden behandeld met doelgerichte middelen maar in remissie zijn zonder bewijs voor de primaire maligniteiten of prostaatkanker die actief worden gecontroleerd, kunnen worden opgenomen.
10. Alle studiepatiënten moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMS®-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het REMS®-programma.
11. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen zich te houden aan de geplande zwangerschapstesten zoals vereist in het Revlimid REMS®-programma.
12. Op het moment van randomisatie moet de bevestiging van adequate anticonceptiemethode(n) worden gedocumenteerd in het medisch dossier.
13. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft primaire AL-amyloïdose.
2. Voorgeschiedenis van de ziekte van Waldenström of andere aandoeningen waarbij IgM M-eiwit aanwezig is in afwezigheid van een klonale plasmacelinfiltratie met lytische botlaesies.
3. Eerdere of lopende systemische therapie of stamceltransplantatie (SCT) voor MM, met uitzondering van het gebruik in noodgevallen van een korte kuur (equivalent van dexamethason 40 mg/dag gedurende maximaal 4 dagen) corticosteroïden voorafgaand aan de initiële dosering.
4. Patiënten die een behandeling ondergaan voor een maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van niet-invasieve maligniteiten die naar de mening van de onderzoeker als genezen worden beschouwd of een minimaal risico op recidief hebben binnen 5 jaar. De patiënt mag geen actieve bijkomende, invasieve maligniteit hebben.
5. Radiotherapie ≤14 dagen voorafgaand aan screening.
6. Plasmaferese ≤28 dagen voorafgaand aan screening.
7. Vertonen van klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van MM ≤28 dagen voorafgaand aan screening.

8. Bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) (gedefinieerd als een geforceerd expiratoir volume [FEV] in 1 seconde <60% van de voorspelde normaalwaarde), aanhoudend astma of een voorgeschiedenis van astma ≤ 2 jaar voorafgaand aan de screening (intermitterende astma is toegestaan).

   Opmerking: Patiënten met bekende of vermoede COPD of astma moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening een FEV1-test ondergaan.

9. Patiënt heeft een voorgeschiedenis of bewijs van onstabiele/ongecontroleerde medische of psychiatrische stoornis, aandoening of ziekte (bijv. actieve systemische infectie, ongecontroleerde diabetes, acute diffuse infiltratieve longziekte) die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of resultaten verstoort, of die naar de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de studieevaluatie, -procedures of -afronding zou verstoren.

10. Klinisch significante hartziekte, waaronder:

    • myocardinfarct ≤1 jaar voorafgaand aan de screening, of een onstabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening die verband houdt met of een invloed heeft op de hartfunctie (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New York Heart Association klasse III-IV).
    • ongecontroleerde hartritmestoornissen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versie 5.0 Graad ≥2) of klinisch significante ECG-afwijkingen;
    • ECG met 12 afleidingen uitgevoerd ≤28 dagen voorafgaand aan de screening, met een baseline QT-interval zoals gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) >470 msec.
11. Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor corticosteroïden, monoklonale antilichamen of menselijke eiwitten, of hun hulpstoffen (zie respectievelijke bijsluiters of Investigator's Brochure) of bekende gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten.
12. Geschiedenis van plasmacelleukemie (volgens WHO-criterium: ≥20% van de cellen in het perifere bloed met een absoluut aantal plasmacellen van meer dan 2×10^9/L) of het POEMS-syndroom (d.w.z. polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen).

13. Patiënt is:

    • seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
    • seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersonen met een verdwenen infectie (d.w.z. proefpersonen die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymeraseketen reactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Proefpersonen met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.
    • seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie).
14. Een vrouw die zwanger is, of borstvoeding geeft, of van plan is zwanger te worden tijdens de studieperiode of een man die van plan is om tijdens de studieperiode een kind te verwekken. Zie sectie 12.8 voor meer details.

15. Grote operatie ≤14 dagen voorafgaand aan de screening of niet volledig hersteld van een operatie, of een operatie gepland in de tijd dat de patiënt naar verwachting aan het onderzoek zal deelnemen.

    Opmerking: Kyphoplastie of vertebroplastie wordt niet als een grote operatie beschouwd.

16. Heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen (inclusief onderzoeksvaccins) of heeft een invasief medisch hulpmiddel voor onderzoek gebruikt ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosering of is momenteel ingeschreven in een interventionele onderzoeksstudie.
17. Contra-indicaties voor vereiste protocolprofylaxe voor diepe veneuze trombose en longembolie.
18. Perifere neuropathie Graad 2 of ernstig ≤28 dagen voorafgaand aan de screening.
19. Systemische behandeling met sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van sint-janskruid ≤14 dagen voorafgaand aan de screening.