Lenalidomidin/iksatsomibin/deksametasonin/daratumumabin tutkimus potilailla, jotka eivät saa siirtoa ja joilla on äskettäin diagnosoitu MM

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaan tulee olla vähintään 18-vuotias.

2. Tutkittavalla on oltava dokumentoitu multippeli myelooma, joka täyttää CRAB-kriteerit, ja mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään seuraavasti:

   • Klonaalisia luuytimen plasmasoluja ≥10 % tai biopsialla todistettu luu- tai ekstramedullaarinen plasmasytooma

   • Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään jollakin seuraavista CRAB-ominaisuuksista ja myeloomaa määrittävistä tapahtumista (MDE):

     • Todisteet pääteelinten vaurioista, jotka voidaan katsoa johtuvan taustalla olevasta plasmasolujen lisääntymishäiriöstä, erityisesti:

       • Hyperkalsemia: seerumin kalsium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dL) korkeampi kuin normaalin yläraja (ULN) tai > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl).
       • Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma <40 ml/min tai seerumin kreatiniini >177 mol/L (>2 mg/dl).
       • Anemia: hemoglobiiniarvo >20 g/l alle normaalin alimman rajan tai hemoglobiiniarvo <100 g/l.
       • Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen vaurio luuston röntgenkuvauksessa, CT:ssä tai PET/CT:ssä. Jos luuytimessä on < 10 % klonaalisia plasmasoluja, tarvitaan useampi kuin yksi luuvaurio, jotta se voidaan erottaa yksittäisestä plasmasytoomasta, jossa luuytimen osallisuus on vähäistä.

     • Mikä tahansa seuraavista pahanlaatuisten kasvainten biomarkkereista (MDE):

       • Kuusikymmentä prosenttia (60 %) tai enemmän klonaalisia plasmasoluja luuydintutkimuksessa.
       • Seerumin mukana/osallistumattoman vapaan kevytketjun suhde on 100 tai suurempi, edellyttäen että mukana olevan kevyen ketjun absoluuttinen taso on vähintään 100 mg/l (potilaan vapaa kevyt ketju, joko kappa tai lambda, on se, joka on normaalia suurempi viitealue; osallistumaton vapaa kevyt ketju on se, joka on tyypillisesti normaalialueella tai sen alapuolella).
       • Useampi kuin yksi fokaalinen leesio magneettikuvauksessa, joka on kooltaan vähintään 5 mm.

     • Mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty jollakin seuraavista:

       • IgG-myelooma: Seerumin monoklonaalinen paraproteiini (M-proteiini) taso ≥1,0 ​​g/dl tai virtsan M-proteiinitaso ≥200 mg/24 tuntia; tai
       • IgA, IgM tai IgD multippeli myelooma: seerumin M-proteiinitaso ≥0,5 g/dl tai virtsan M-proteiinitaso ≥200 mg/24 tuntia; tai
       • Kevytketjuinen multippeli myelooma: seerumin immunoglobuliiniton kevytketju ≥10 mg/dl; ja
       • Epänormaali seerumin immunoglobuliinin kappa lambda vapaan kevytketjun suhde

3. Äskettäin diagnosoitu, eikä sitä pidetä ehdokkaana suuriannoksiseen kemoterapiaan kantasolusiirrolla johtuen:

   • Ikä ≥ 75 vuotta, TAI

   • Alle 75-vuotiaat potilaat: tärkeän samanaikaisen sairauden esiintyminen, jotka todennäköisesti vaikuttavat negatiivisesti suuriannoksisen kemoterapian siedettävyyteen kantasolusiirrolla (ASCT) ja/tai tutkijan harkinnan mukaan akuutin ja pitkäaikaisen toksisuuden vuoksi.

     • Mukaan lukien toimintahäiriöt (kuten sydämen, keuhkojen, maksan, GI, munuaisten) sekä henkisen/liikkuvuuden ja logististen toimintojen rajoitukset, jotka estävät ASCT:n turvallisen käytön hoitomuotona.
4. Potilaan ECOG-suorituskyvyn pistemäärän on oltava 0, 1 tai 2.

5. Potilaalla on oltava riittävät hoitoa edeltävät kliiniset laboratorioarvot, jotka täyttävät seuraavat kriteerit ≤14 päivää rekisteröintipäivästä:

   • hemoglobiini ≥7,5 g/dl (aiempi punasolujen siirto tai rekombinantin ihmisen erytropoietiinin käyttö on sallittu).
   • absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0x109/L (granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GCSF:n käyttö sallittu).
   • verihiutaleiden määrä ≥ 75 x 109/l potilailla, joiden luuytimen tumallisista soluista < 50 % on plasmasoluja; muussa tapauksessa verihiutaleiden määrä > 50 × 109/l (transfuusiot eivät ole sallittuja tämän vähimmäismäärän saavuttamiseksi).
   • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN.
   • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3xULN.
   • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on synnynnäinen bilirubinemia, kuten Gilbertin oireyhtymä (suora bilirubiini ≤ 2,0 x ULN).
   • kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥30 ml/min. (Kreatiniinipuhdistuma voidaan laskea käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa, joka annetaan korjatussa seerumin kalsiumissa ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) tai vapaassa ionisoidussa kalsiumissa <6,5 mg/dl (<1,6 mmol/l).
6. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on sitouduttava joko pidättymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta seksistä tai käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Tämä sisältää yhden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän (munanjohtimen sidonta, kohdunsisäinen laite [IUD], hormonaalinen [esiintymispillerit, injektiot, hormonaaliset laastarit, emätinrenkaat tai implantit] tai kumppanin vasektomia) ja yhden tehokkaan lisäehkäisymenetelmän (miesten lateksi tai synteettinen kondomi) , pallea tai kohdunkaulan korkki). Ehkäisy on aloitettava 4 viikkoa ennen ensimmäistä annostusta. Luotettava ehkäisy on tarkoitettu myös silloin, kun on ollut lapsettomuutta, ellei se johdu kohdun tai molemminpuolisen munasarjan poistoleikkauksesta.
7. Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen WOCBP:n kanssa, on suostuttava käyttämään lateksia tai synteettistä kondomia, vaikka hänellä olisi onnistunut vasektomia. Kaikki miehet eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana, 4 viikkoon viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen ja 4 kuukauteen viimeisen daratumumabiannoksen jälkeen.
8. WOCBP:llä on oltava kaksi negatiivista seerumi- tai virtsaraskaustestiä 10–14 päivän sisällä ennen rekisteröintipäivää.
9. Mukaan voidaan ottaa potilaat, jotka saavat rinta- tai eturauhassyövän kroonista hormonihoitoa tai potilaat, joita hoidetaan ylläpitohoidolla kohdennetuilla aineilla, mutta jotka ovat remissiossa ilman näyttöä primaarisista pahanlaatuisista kasvaimista tai eturauhassyövästä, jotka ovat aktiivisessa seurannassa.
10. Kaikkien tutkimuspotilaiden on rekisteröidyttävä pakolliseen Revlimid REMS® -ohjelmaan ja oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan REMS®-ohjelman vaatimuksia.
11. Lisääntymiskykyisten naisten on suostuttava noudattamaan suunniteltua raskaustestiä Revlimid REMS® -ohjelman edellyttämällä tavalla.
12. Satunnaistamisen yhteydessä riittävän ehkäisymenetelmän (-menetelmien) vahvistus tulee dokumentoida sairauskertomukseen.
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on primaarinen AL-amyloidoosi.
2. Aiempi Waldenströmin tauti tai muut tilat, joissa IgM M-proteiinia on läsnä ilman klonaalisen plasmasolun infiltraatiota ja lyyttisiä luuvaurioita.
3. Aikaisempi tai meneillään oleva systeeminen hoito tai kantasolusiirto (SCT) MM:lle, lukuun ottamatta lyhytaikaista kortikosteroidihoitoa (vastaa deksametasonia 40 mg/vrk enintään 4 päivän ajan) ennen aloitusannostusta.
4. Potilaat, joita hoidetaan pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi 5 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, lukuun ottamatta ei-invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, joiden katsotaan tutkijan mielestä parantuneiksi tai joiden uusiutumisen riski on minimaalinen 5 vuoden sisällä. Potilaalla ei saa olla aktiivista samanaikaista invasiivista maligniteettia.
5. Sädehoito ≤14 päivää ennen seulontaa.
6. Plasmafereesi ≤ 28 päivää ennen seulontaa.
7. Kliinisiä oireita MM:n aivokalvon vaikutuksesta ≤ 28 päivää ennen seulontaa.

8. Tunnettu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) (määritelty pakotettuna uloshengitystilavuutena [FEV] 1 sekunnissa <60 % ennustetusta normaalista), jatkuva astma tai astma ≤ 2 vuotta ennen seulontaa (jaksollinen astma on sallittu).

   Huomautus: Potilaille, joilla on tunnettu tai epäilty keuhkoahtaumatauti tai astma, on tehtävä FEV1-testi 28 päivän sisällä ennen seulontaa.

9. Potilaalla on anamneesi tai näyttöä epästabiilista/kontrolloimattomasta lääketieteellisestä tai psykiatrisesta häiriöstä, tilasta tai sairaudesta (esim. aktiivinen systeeminen infektio, hallitsematon diabetes, akuutti diffuusi infiltratiivinen keuhkosairaus), joka todennäköisesti häiritsee tutkimustoimenpiteitä tai -tuloksia tutkijan turvallisuudelle tai haittaisi tutkimuksen arviointia, menettelyjä tai loppuun saattamista.

10. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

    • sydäninfarkti ≤1 vuosi ennen seulontaa tai epästabiili tai hallitsematon sairaus/tila, joka liittyy sydämen toimintaan tai vaikuttaa siihen (esim. epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, New York Heart Associationin luokka III-IV).
    • hallitsematon sydämen rytmihäiriö (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versio 5.0 Grade ≥2) tai kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat;
    • 12-kytkentäinen EKG, joka suoritettiin ≤28 päivää ennen seulontaa ja osoitti lähtötason QT-ajan Friderician kaavalla korjattuna (QTcF) >470 ms.
11. Tunnetut allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi kortikosteroideille, monoklonaalisille vasta-aineille tai ihmisen proteiineille tai niiden apuaineille (katso vastaavat pakkausselosteet tai tutkijan esite) tai tunnettu herkkyys nisäkäsperäisille tuotteille.
12. Aiempi plasmasoluleukemia (WHO:n kriteerien mukaan: ≥20 % ääreisveren soluista, joiden absoluuttinen plasmasolumäärä on yli 2 × 10^9/l) tai POEMS-oireyhtymä (eli polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini ja ihomuutoksia).

13. Potilas on:

    • seropositiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
    • seropositiivinen hepatiitti B:lle (määritetty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] positiivisen testin perusteella). Potilaat, joilla on ratkaistu infektio (eli henkilöt, jotka ovat HBsAg-negatiivisia, mutta positiivisia vasta-aineille hepatiitti B:n ydinantigeenille [anti-HBc] ja/tai hepatiitti B:n pinta-antigeenin vasta-aineille [anti-HBs]) on seulottava käyttämällä reaaliaikaista polymeraasiketjua hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-tasojen reaktio (PCR). Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. POIKKEUS: Potilaiden, joilla on serologisia löydöksiä, jotka viittaavat HBV-rokotteeseen (anti-HBs-positiivisuus ainoana serologisena merkkiaineena) JA joilla on tiedossa aikaisempi HBV-rokotus, ei tarvitse testata HBV-DNA:ta PCR:llä.
    • seropositiivinen hepatiitti C:lle (paitsi jatkuva virologinen vaste [SVR], joka määritellään aviremiaksi vähintään 12 viikkoa antiviraalisen hoidon päättymisen jälkeen).
14. Nainen, joka on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta tutkimusjakson aikana tai mies, joka suunnittelee lapsen saamista tutkimusjakson aikana. Katso lisätietoja kohdasta 12.8.

15. Suuri leikkaus ≤ 14 päivää ennen seulontaa tai se ei ole täysin toipunut leikkauksesta, tai leikkaus on suunniteltu ajaksi, jonka potilaan odotetaan osallistuvan tutkimukseen.

    Huomautus: Kyphoplastia tai vertebroplastia ei pidetä suurena leikkauksena.

16. Hän on saanut tutkimuslääkettä (mukaan lukien tutkimusrokotteet) tai käyttänyt invasiivista lääketieteellistä tutkimuslaitetta ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä annostusta tai on tällä hetkellä mukana interventiotutkimuksessa.
17. Vasta-aiheet syvien laskimotromboosin ja keuhkoembolian edellyttämään ennaltaehkäisyyn.
18. Perifeerinen neuropatia, asteen 2 tai vaikea ≤28 päivää ennen seulontaa.
19. Systeeminen hoito vahvoilla CYP3A-indusoijilla (rifampiini, rifapentiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) tai mäkikuisman käyttö ≤14 päivää ennen seulontaa.