Studie Lenalidomid/Ixazomib/Dexamethason/Daratumumab u pacientů nezpůsobilých k transplantaci s nově diagnostikovaným MM

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientovi musí být minimálně 18 let.

2. Subjekt musí mít zdokumentovaný mnohočetný myelom splňující kritéria CRAB a měřitelné onemocnění definované jako:

   • Klonální plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom

   • Měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících znaků CRAB a událostí definujících myelom (MDE):

     • Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze přičíst základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně:

       • Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).
       • Renální insuficience: clearance kreatininu <40 ml za minutu nebo sérový kreatinin >177 mol/L (>2 mg/dl).
       • Anémie: hodnota hemoglobinu >20 g/l pod nejnižší hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu <100 g/l.
       • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenovém snímku skeletu, CT nebo PET/CT. Pokud kostní dřeň obsahuje <10 % klonálních plazmatických buněk, je zapotřebí více než jedna kostní léze k odlišení od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením dřeně.

     • Kterýkoli jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity (MDE):

       • Šedesát procent (60 %) nebo více klonálních plazmatických buněk při vyšetření kostní dřeně.
       • Poměr zapojeného/nezúčastněného volného lehkého řetězce v séru 100 nebo vyšší, za předpokladu, že absolutní hladina zahrnutého lehkého řetězce je alespoň 100 mg/l (zapojený volný lehký řetězec pacienta, buď kappa nebo lambda, je ten, který je nad normální hodnotou referenční rozsah; nezúčastněný volný lehký řetězec je ten, který je typicky v normálním rozsahu nebo pod ním).
       • Více než jedna fokální léze na MRI o velikosti alespoň 5 mm nebo větší.

     • Měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících:

       • IgG myelom: hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥1,0 ​​g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
       • Mnohočetný myelom IgA, IgM nebo IgD: hladina M-proteinu v séru ≥0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
       • Mnohočetný myelom lehkého řetězce: Lehký řetězec bez imunoglobulinu v séru ≥10 mg/dl; a
       • Abnormální poměr volného lehkého řetězce kappa lambda v séru

3. Nově diagnostikovaná a nepovažovaná za kandidáta na vysokodávkovou chemoterapii s transplantací kmenových buněk kvůli:

   • Ve věku ≥75 let, NEBO

   • U pacientů < 75 let: přítomnost důležitého komorbidního stavu (stavů), který pravděpodobně bude mít negativní dopad na snášenlivost vysokodávkové chemoterapie s transplantací kmenových buněk (ASCT) a/nebo na rozhodnutí zkoušejícího z důvodu obav z akutní a dlouhodobé toxicity.

     • Včetně dysfunkce (jako je srdeční, plicní, jaterní, GI, ledvinová) a omezení mentální/mobility a logistických funkcí, které vylučují bezpečné použití ASCT jako léčebné modality.
4. Pacient musí mít skóre stavu výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.

5. Pacient musí mít dostatečné klinické laboratorní hodnoty před léčbou splňující následující kritéria ≤ 14 dní od data registrace:

   • hemoglobin ≥7,5 g/dl (předchozí transfuze červených krvinek nebo použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno).
   • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0x109/l (faktor stimulující kolonie granulocytů (je povoleno použití GCSF).
   • počet krevních destiček ≥75x109/l u pacientů, u kterých <50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky; jinak počet krevních destiček >50×109/l (transfuze nejsou povoleny k dosažení tohoto minimálního počtu krevních destiček).
   • aspartátaminotransferáza (AST) ≤3xULN.
   • alaninaminotransferáza (ALT) ≤3xULN.
   • celkový bilirubin ≤1,5xULN, s výjimkou pacientů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (přímý bilirubin ≤2,0xULN).
   • clearance kreatininu (CrCl) ≥30 ml/min. (Clearance kreatininu může být vypočtena pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce poskytnutého v korigovaném sérovém vápníku ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l); nebo volném ionizovaném vápníku <6,5 mg/dl (<1,6 mmol/l).
6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) se musí zavázat, že se buď trvale zdrží heterosexuálního pohlavního styku, nebo budou používat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně. Patří sem jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko [IUD], hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latex nebo syntetický kondom bránice nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít 4 týdny před počátečním dávkováním. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií.
7. Muž, který je sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s použitím latexového nebo syntetického kondomu, i když měl úspěšnou vasektomii. Všichni muži také nesmí během studie darovat spermie, a to po dobu 4 týdnů po poslední dávce lenalidomidu a po dobu 4 měsíců po poslední dávce daratumumabu.
8. WOCBP musí mít 2 negativní těhotenské testy v séru nebo moči nejdříve 10 až 14 dnů před datem registrace.
9. Mohou být zahrnuti pacienti s chronickou hormonální terapií rakoviny prsu nebo prostaty nebo pacienti léčení udržovací léčbou cílenými léky, ale jsou v remisi bez známek primárních malignit nebo rakoviny prostaty podstupující aktivní sledování.
10. Všichni pacienti studie musí být registrováni do povinného programu Revlimid REMS® a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS®.
11. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s dodržováním plánovaného těhotenského testu, jak je požadováno v programu Revlimid REMS®.
12. V době randomizace by mělo být potvrzení adekvátní antikoncepční metody (metod) zdokumentováno v lékařském záznamu.
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má primární AL amyloidózu.
2. Předchozí historie Waldenströmovy choroby nebo jiných stavů, ve kterých je přítomen IgM M-protein v nepřítomnosti klonální infiltrace plazmatických buněk s lytickými kostními lézemi.
3. Předchozí nebo současná systémová léčba nebo transplantace kmenových buněk (SCT) pro MM, s výjimkou nouzového použití krátké kúry (ekvivalent dexametazonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) kortikosteroidů před počáteční dávkou.
4. Pacienti podstupující léčbu malignity do 5 let před zařazením do studie s výjimkou neinvazivních malignit, které jsou dle názoru zkoušejícího považovány za vyléčené nebo mají minimální riziko recidivy do 5 let. Pacient nesmí mít aktivní doprovodnou, invazivní malignitu.
5. Radiační terapie ≤ 14 dní před screeningem.
6. Plazmaferéza ≤ 28 dní před screeningem.
7. Vykazující klinické příznaky meningeálního postižení MM ≤ 28 dní před screeningem.

8. Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) (definovaná jako usilovný výdechový objem [FEV] za 1 sekundu < 60 % předpokládaného normálu), perzistující astma nebo astma v anamnéze ≤ 2 roky před screeningem (intermitentní astma je povoleno).

   Poznámka: Pacienti se známou nebo suspektní CHOPN nebo astmatem musí mít test FEV1 do 28 dnů před screeningem.

9. Pacient má v anamnéze nebo důkazy o nestabilní/nekontrolované lékařské nebo psychiatrické poruše, stavu nebo nemoci (např. aktivní systémová infekce, nekontrolovaný diabetes, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění), které pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie nebo které podle názoru zkoušejícího, by představovalo riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovalo hodnocení, postupy nebo dokončení studie.

10. Klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

    • infarkt myokardu ≤ 1 rok před screeningem nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související se srdeční funkcí nebo ji ovlivňující (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV podle New York Heart Association).
    • nekontrolovaná srdeční arytmie (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody National Cancer Institute [NCI CTCAE] verze 5.0 stupeň ≥2) nebo klinicky významné abnormality EKG;
    • 12svodové EKG provedené ≤ 28 dní před screeningem ukazující výchozí QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >470 ms.
11. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance ke kortikosteroidům, monoklonálním protilátkám nebo lidským proteinům nebo jejich pomocným látkám (viz příslušné příbalové informace nebo brožura pro zkoušejícího) nebo známá citlivost na produkty pocházející ze savců.
12. Anamnéza plazmatické leukémie (podle kritéria WHO: ≥20 % buněk v periferní krvi s absolutním počtem plazmatických buněk více než 2×10^9/l) nebo POEMS syndrom (tj. polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny).

13. Pacient je:

    • séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
    • séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Jedinci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.
    • séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
14. Žena, která je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět během období studie, nebo muž, který během období studie plánuje zplodit dítě. Další podrobnosti naleznete v části 12.8.

15. Velká operace ≤ 14 dní před screeningem nebo se plně nezotavil po operaci, nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se pacient studie zúčastní.

    Poznámka: Kyfoplastika nebo vertebroplastika nejsou považovány za velký chirurgický výkon.

16. Dostal hodnocený lék (včetně hodnocených vakcín) nebo používal invazivní hodnocený zdravotnický prostředek ≤ 28 dní před počáteční dávkou nebo je v současné době zařazen do intervenční výzkumné studie.
17. Kontraindikace požadované protokolární profylaxe hluboké žilní trombózy a plicní embolie.
18. Periferní neuropatie 2. stupně nebo závažná ≤ 28 dní před screeningem.
19. Systémová léčba silnými induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo užívání třezalky tečkované ≤ 14 dní před screeningem.