Studie av Lenalidomide/Ixazomib/Dexametason/Daratumumab hos patienter som inte är berättigade till transplantation med nyligen diagnostiserad MM

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste vara minst 18 år gammal.

2. Försökspersonen måste ha dokumenterat multipelt myelom som uppfyller CRAB-kriterierna och mätbar sjukdom definierad som:

   • Klonala benmärgsplasmaceller ≥10 % eller biopsibeprövad benmärgsplasmacytom eller extramedullär plasmacytom

   • Mätbar sjukdom definierad av någon av följande CRAB-egenskaper och myelomdefinierande händelser (MDE):

     • Bevis på ändorganskada som kan hänföras till den underliggande plasmacellsproliferativa störningen, specifikt:

       • Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).
       • Njurinsufficiens: kreatininclearance <40 ml per minut eller serumkreatinin >177 mol/L (>2 mg/dL).
       • Anemi: hemoglobinvärde >20 g/L under den lägsta normalgränsen, eller ett hemoglobinvärde <100 g/L.
       • Benskador: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET/CT. Om benmärgen har <10 % klonala plasmaceller krävs mer än en benskada för att skilja från solitärt plasmacytom med minimal märgsengagemang.

     • Någon eller flera av följande biomarkörer för malignitet (MDE):

       • Sextio procent (60%) eller mer klonala plasmaceller vid benmärgsundersökning.
       • Serum involverad/oinvolverad fri lätt kedja-förhållande på 100 eller mer, förutsatt att den absoluta nivån av den involverade lätta kedjan är minst 100 mg/L (en patients involverade fria lätta kedja, antingen kappa eller lambda, är den som är över det normala referensintervall; den oinvolverade fria lätta kedjan är den som vanligtvis ligger inom eller under det normala området).
       • Mer än en fokal lesion på MRT som är minst 5 mm eller större i storlek.

     • Mätbar sjukdom definierad av något av följande:

       • IgG-myelom: Serumnivå av monoklonalt paraprotein (M-protein) ≥1,0 ​​g/dL eller M-proteinnivå i urin ≥200 mg/24 timmar; eller
       • IgA, IgM eller IgD multipelt myelom: serum M-proteinnivå ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timmar; eller
       • Lätt kedja multipelt myelom: Serumimmunoglobulinfri lätt kedja ≥10 mg/dL; och
       • Onormalt serumimmunoglobulin kappa lambda fri lättkedjeförhållande

3. Nydiagnostiserad och inte ansett som kandidat för högdoskemoterapi med stamcellstransplantation på grund av:

   • Att vara ≥75 år, ELLER

   • Hos patienter <75 år: förekomst av viktiga samsjukliga tillstånd som sannolikt har en negativ inverkan på tolerabiliteten av högdos kemoterapi med stamcellstransplantation (ASCT) och/eller utredarens bedömning på grund av oro angående akut och långtidstoxicitet.

     • Inklusive dysfunktion (såsom hjärt-, lung-, lever-, GI, njure) och begränsningar i mental/rörlighet och logistisk funktion som utesluter säker användning av ASCT som behandlingsmodalitet.
4. Patienten måste ha en ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2.

5. Patienten måste ha adekvata kliniska laboratorievärden för förbehandling som uppfyller följande kriterier ≤14 dagar efter registreringsdatum:

   • hemoglobin ≥7,5 g/dL (tidigare transfusion av röda blodkroppar eller användning av rekombinant humant erytropoietin är tillåten).
   • absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0x109/L (granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF-användning är tillåten).
   • trombocytantal ≥75x109/L för patienter hos vilka <50 % av benmärgskärnförsedda celler är plasmaceller; annars, trombocytantal >50×109/L (transfusioner är inte tillåtna för att uppnå detta minsta antal trombocyter).
   • aspartataminotransferas (ASAT) ≤3xULN.
   • alaninaminotransferas (ALT) ≤3xULN.
   • total bilirubin ≤1,5xULN, förutom hos patienter med medfödd bilirubinemi, såsom Gilberts syndrom (direkt bilirubin ≤2,0xULN).
   • kreatininclearance (CrCl) ≥30 ml/min. (Kreatininclearance kan beräknas med Cockcroft-Gault-formeln som tillhandahålls i korrigerat serumkalcium ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); eller fritt joniserat kalcium <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
6. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste förbinda sig att antingen avstå kontinuerligt från heterosexuellt samlag eller att använda 2 metoder för pålitlig preventivmedel samtidigt. Detta inkluderar en mycket effektiv form av preventivmedel (tubal ligering, intrauterin enhet [IUD], hormonell [p-piller, injektioner, hormonplåster, vaginalringar eller implantat] eller partners vasektomi) och ytterligare en effektiv preventivmetod (hanlatex eller syntetisk kondom , diafragma eller halshatt). Preventivmedel måste påbörjas 4 veckor före initial dosering. Tillförlitlig preventivmetod är indicerad även där det har förekommit en historia av infertilitet, såvida det inte beror på hysterektomi eller bilateral ooforektomi.
7. En man som är sexuellt aktiv med en WOCBP måste gå med på att använda en latex eller syntetisk kondom, även om de hade en framgångsrik vasektomi. Alla män får inte heller donera spermier under studien, under 4 veckor efter den sista dosen av lenalidomid och under 4 månader efter den sista dosen av daratumumab.
8. En WOCBP måste ha 2 negativa serum- eller uringraviditetstest först inom 10 till 14 dagar före registreringsdatumet.
9. Patienter på kronisk hormonbehandling för bröst- eller prostatacancer eller patienter som behandlas med underhåll med riktade medel men är i remission utan bevis för de primära maligniteterna eller prostatacancer som genomgår aktiv övervakning kan inkluderas.
10. Alla studiepatienter måste vara registrerade i det obligatoriska Revlimid REMS®-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i REMS®-programmet.
11. Kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att följa det schemalagda graviditetstestet som krävs i Revlimid REMS®-programmet.
12. Vid tidpunkten för randomiseringen ska bekräftelse på adekvat(a) preventivmetod(er) dokumenteras i journalen.
13. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Patienten har primär AL-amyloidos.
2. Tidigare historia av Waldenströms sjukdom, eller andra tillstånd där IgM M-protein är närvarande i frånvaro av en klonal plasmacellinfiltration med lytiska benskador.
3. Tidigare eller pågående systemisk terapi eller stamcellstransplantation (SCT) för MM, med undantag för akut användning av en kort kur (motsvarande dexametason 40 mg/dag i högst 4 dagar) med kortikosteroider före initial dosering.
4. Patienter som genomgår behandling för en malignitet inom 5 år före studieregistrering med undantag för icke-invasiva maligniteter som enligt utredarens uppfattning anses vara botade eller har minimal risk för återfall inom 5 år. Patienten får inte ha aktiv samtidig, invasiv malignitet.
5. Strålbehandling ≤14 dagar före screening.
6. Plasmaferes ≤28 dagar före screening.
7. Uppvisar kliniska tecken på meningeal involvering av MM ≤28 dagar före screening.

8. Känd kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (definierad som en forcerad utandningsvolym [FEV] inom 1 sekund <60 % av förväntad normal), ihållande astma eller en historia av astma ≤ 2 år före screening (intermittent astma är tillåten).

   Obs: Patienter med känd eller misstänkt KOL eller astma måste ha ett FEV1-test inom 28 dagar före screening.

9. Patienten har tidigare eller tecken på instabil/okontrollerad medicinsk eller psykiatrisk störning, tillstånd eller sjukdom (t.ex. aktiv systemisk infektion, okontrollerad diabetes, akut diffus infiltrativ lungsjukdom) som sannolikt kommer att störa studieprocedurerna eller resultaten, eller som enligt åsikten av utredaren, skulle utgöra en risk för ämnets säkerhet eller störa studieutvärdering, procedurer eller slutförande.

10. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive:

    • hjärtinfarkt ≤1 år före screening, eller en instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterat till eller påverkar hjärtfunktionen (t.ex. instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, New York Heart Association klass III-IV).
    • okontrollerad hjärtarytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5.0 Grade ≥2) eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser;
    • 12-avlednings-EKG utfört ≤28 dagar före screening som visar ett QT-baslinjeintervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >470 msek.
11. Kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot kortikosteroider, monoklonala antikroppar eller humana proteiner eller deras hjälpämnen (se respektive bipacksedel eller Investigator's Brochure) eller känd känslighet för produkter som härrör från däggdjur.
12. Historik med plasmacellsleukemi (enligt WHO-kriteriet: ≥20 % av cellerna i det perifera blodet med ett absolut plasmacellantal på mer än 2×10^9/L) eller POEMS-syndrom (dvs polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar).

13. Patienten är:

    • seropositiv för humant immunbristvirus (HIV)
    • seropositiv för hepatit B (definierad av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]). Försökspersoner med löst infektion (dvs försökspersoner som är HBsAg-negativa men positiva för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc] och/eller antikroppar mot hepatit B-ytantigen [anti-HB]) måste screenas med hjälp av realtidspolymeraskedjan reaktion (PCR) mätning av hepatit B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. UNDANTAG: Försökspersoner med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den enda serologiska markören) OCH en känd historia av tidigare HBV-vaccination behöver inte testas för HBV-DNA med PCR.
    • seropositivt för hepatit C (förutom vid ett ihållande virologiskt svar [SVR], definierat som aviremi minst 12 veckor efter avslutad antiviral behandling).
14. En kvinna som är gravid, ammar eller planerar att bli gravid under studietiden eller en man som planerar att skaffa barn under studietiden. Se avsnitt 12.8 för ytterligare information.

15. Större operation ≤14 dagar före screening eller har inte återhämtat sig helt från operation, eller har operation planerad under den tid patienten förväntas delta i studien.

    Obs: Kyfoplastik eller vertebroplastik anses inte vara större operation.

16. Fick ett prövningsläkemedel (inklusive prövningsvacciner) eller använde en invasiv prövningsmedicinsk utrustning ≤28 dagar före initial dosering eller är för närvarande inskriven i en interventionell prövningsstudie.
17. Kontraindikationer till erforderlig protokollprofylax för djup ventrombos och lungemboli.
18. Perifer neuropati Grad 2 eller svår ≤28 dagar före screening.
19. Systemisk behandling med starka CYP3A-inducerare (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) eller användning av johannesört ≤14 dagar före screening.