Estudo de Lenalidomida/Ixazomibe/Dexametasona/Daratumumabe em Pacientes Inelegíveis para Transplante com MM Recentemente Diagnosticado

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter pelo menos 18 anos de idade.

2. O indivíduo deve ter mieloma múltiplo documentado que satisfaça os critérios CRAB e doença mensurável definida como:

   • Células plasmáticas clonais da medula óssea ≥10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia

   • Doença mensurável conforme definida por qualquer uma das seguintes características CRAB e eventos definidores de mieloma (MDEs):

     • Evidência de dano de órgão final que pode ser atribuído ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente:

       • Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) acima do limite superior do normal (LSN) ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).
       • Insuficiência renal: depuração de creatinina <40 mL por minuto ou creatinina sérica >177 mol/L (>2 mg/dL).
       • Anemia: valor de hemoglobina >20 g/L abaixo do limite inferior do normal, ou valor de hemoglobina <100 g/L.
       • Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, TC ou PET/CT. Se a medula óssea tiver <10% de células plasmáticas clonais, é necessária mais de uma lesão óssea para distinguir do plasmocitoma solitário com envolvimento mínimo da medula.

     • Qualquer um ou mais dos seguintes biomarcadores de malignidade (MDEs):

       • Sessenta por cento (60%) ou mais células plasmáticas clonais no exame da medula óssea.
       • Proporção de cadeia leve livre envolvida/não envolvida no soro de 100 ou mais, desde que o nível absoluto da cadeia leve envolvida seja de pelo menos 100 mg/L (a cadeia leve livre envolvida de um paciente, kappa ou lambda, é aquela que está acima do normal faixa de referência; a cadeia leve livre não envolvida é aquela que normalmente está dentro ou abaixo da faixa normal).
       • Mais de uma lesão focal na ressonância magnética com tamanho de pelo menos 5 mm ou maior.

     • Doença mensurável conforme definida por qualquer um dos seguintes:

       • Mieloma IgG: nível sérico de paraproteína monoclonal (proteína M) ≥1,0 ​​g/dL ou nível de proteína M urinária ≥200 mg/24 horas; ou
       • Mieloma múltiplo IgA, IgM ou IgD: nível de proteína M no soro ≥0,5 g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; ou
       • Mieloma múltiplo de cadeia leve: Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥10mg/dL; e
       • Razão de cadeia leve livre kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal

3. Recém-diagnosticado e não considerado candidato para quimioterapia de alta dose com transplante de células-tronco devido a:

   • Ter idade ≥75 anos, OU

   • Em pacientes com menos de 75 anos: presença de comorbidades importantes que podem ter um impacto negativo na tolerabilidade de altas doses de quimioterapia com transplante de células-tronco (ASCT) e/ou critério do investigador devido à preocupação com toxicidade aguda e de longo prazo.

     • Incluindo disfunção (como cardíaca, pulmonar, hepática, GI, renal) e limitações na função mental/mobilidade e logística que impedem o uso seguro de ASCT como modalidade de tratamento.
4. O paciente deve ter uma pontuação de status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.

5. O paciente deve ter valores laboratoriais clínicos pré-tratamento adequados que atendam aos seguintes critérios ≤14 dias da data de registro:

   • hemoglobina ≥7,5 g/dL (transfusão prévia de hemácias ou uso de eritropoietina humana recombinante é permitido).
   • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0x109/L (fator estimulador de colônias de granulócitos (o uso de GCSF é permitido).
   • contagem de plaquetas ≥75x109/L para pacientes nos quais <50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas; caso contrário, contagem de plaquetas >50×109/L (transfusões não são permitidas para atingir essa contagem mínima de plaquetas).
   • aspartato aminotransferase (AST) ≤3xLSN.
   • alanina aminotransferase (ALT) ≤3xLSN.
   • bilirrubina total ≤1,5xLSN, exceto em pacientes com bilirrubinemia congênita, como a síndrome de Gilbert (bilirrubina direta ≤2,0xLSN).
   • depuração de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min. (A depuração da creatinina pode ser calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault fornecida em cálcio sérico corrigido ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); ou cálcio ionizado livre <6,5 mg/dL (<1,6 mmol/L).
6. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem se comprometer a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais ou usar 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente. Isso inclui uma forma altamente eficaz de contracepção (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia da parceira) e um método contraceptivo eficaz adicional (látex masculino ou preservativo sintético , diafragma ou capuz cervical). A contracepção deve começar 4 semanas antes da dosagem inicial. Contracepção confiável é indicada mesmo em casos de história de infertilidade, a menos que devido a histerectomia ou ooforectomia bilateral.
7. Um homem sexualmente ativo com um WOCBP deve concordar em usar um preservativo de látex ou sintético, mesmo que tenha uma vasectomia bem-sucedida. Todos os homens também não devem doar esperma durante o estudo, por 4 semanas após a última dose de lenalidomida e por 4 meses após a última dose de daratumumabe.
8. Um WOCBP deve ter 2 testes de gravidez de soro ou urina negativos primeiro dentro de 10 a 14 dias antes da data de registro.
9. Podem ser incluídos pacientes em terapia hormonal crônica para câncer de mama ou próstata ou pacientes tratados com manutenção com agentes direcionados, mas em remissão sem evidência de malignidades primárias ou câncer de próstata sob vigilância ativa.
10. Todos os pacientes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS® obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS®.
11. As fêmeas com potencial reprodutivo devem concordar em aderir ao teste de gravidez programado conforme exigido no programa Revlimid REMS®.
12. No momento da randomização, a confirmação do(s) método(s) contraceptivo(s) adequado(s) deve(m) ser documentada(s) no prontuário médico.
13. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. O paciente tem amiloidose AL primária.
2. História prévia de doença de Waldenström ou outras condições nas quais a proteína IgM M está presente na ausência de infiltração clonal de células plasmáticas com lesões ósseas líticas.
3. Terapia sistêmica anterior ou atual ou transplante de células-tronco (SCT) para MM, com exceção do uso emergencial de um curso curto (equivalente a dexametasona 40 mg/dia por no máximo 4 dias) de corticosteroides antes da dosagem inicial.
4. Pacientes em tratamento para malignidade dentro de 5 anos antes da inscrição no estudo, com exceção de malignidades não invasivas que, na opinião do investigador, são consideradas curadas ou têm risco mínimo de recorrência em 5 anos. O paciente não deve ter malignidade invasiva concomitante ativa.
5. Radioterapia ≤14 dias antes da triagem.
6. Plasmaférese ≤28 dias antes da triagem.
7. Exibindo sinais clínicos de envolvimento meníngeo de MM ≤ 28 dias antes da triagem.

8. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida (definida como um volume expiratório forçado [FEV] em 1 segundo <60% do normal previsto), asma persistente ou história de asma ≤ 2 anos antes da triagem (asma intermitente é permitida).

   Nota: Pacientes com DPOC conhecida ou suspeita ou asma devem fazer um teste de VEF1 dentro de 28 dias antes da triagem.

9. O paciente tem histórico ou evidência de distúrbio, condição ou doença médica ou psiquiátrica instável/descontrolada (por exemplo, infecção sistêmica ativa, diabetes não controlada, doença pulmonar infiltrativa difusa aguda) que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, representaria um risco para a segurança do sujeito ou interferiria na avaliação, nos procedimentos ou na conclusão do estudo.

10. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    • infarto do miocárdio ≤1 ano antes da triagem, ou uma doença/condição instável ou não controlada relacionada ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, classe III-IV da New York Heart Association).
    • arritmia cardíaca não controlada (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos [NCI CTCAE] versão 5.0 grau ≥2) ou anormalidades de ECG clinicamente significativas;
    • ECG de 12 derivações realizado ≤28 dias antes da triagem mostrando um intervalo QT basal conforme corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg.
11. Alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas a corticosteróides, anticorpos monoclonais ou proteínas humanas ou seus excipientes (consulte as respectivas bulas ou folheto do investigador) ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos.
12. História de leucemia de células plasmáticas (pelo critério da OMS: ≥20% de células no sangue periférico com uma contagem absoluta de células plasmáticas superior a 2×10^9/L) ou síndrome POEMS (ou seja, polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas).

13. O paciente é:

    • soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
    • soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando cadeia de polimerase em tempo real medição da reação (PCR) dos níveis de DNA do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.
    • soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).
14. Uma mulher grávida, amamentando ou planejando engravidar durante o período do estudo ou um homem que planeja ser pai de uma criança durante o período do estudo. Consulte a Seção 12.8 para obter mais detalhes.

15. Cirurgia de grande porte ≤ 14 dias antes da triagem ou não se recuperou totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planejada durante o período esperado para a participação do paciente no estudo.

    Nota: A cifoplastia ou vertebroplastia não é considerada uma cirurgia de grande porte.

16. Recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo ≤ 28 dias antes da dosagem inicial ou está atualmente inscrito em um estudo investigativo intervencional.
17. Contra-indicações para protocolo de profilaxia necessária para trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
18. Neuropatia periférica Grau 2 ou grave ≤28 dias antes da triagem.
19. Tratamento sistêmico com indutores fortes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de erva de São João ≤14 dias antes da triagem.