Lenalidomid/Ixazomib/Dexametazon/Daratumumab vizsgálata transzplantációra nem alkalmas, újonnan diagnosztizált MM-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A betegnek legalább 18 évesnek kell lennie.

2. Az alanynak dokumentált mielóma multiplexben kell rendelkeznie, amely megfelel a CRAB-kritériumoknak, és mérhető betegséggel kell rendelkeznie, amelyet a következőképpen határoznak meg:

   • Klonális csontvelő plazmasejtek ≥10% vagy biopsziával bizonyított csontos vagy extramedulláris plazmacitóma

   • A következő CRAB-jellemzők és mielómát meghatározó események (MDE) által meghatározott mérhető betegség:

     • A mögöttes plazmasejt-proliferációs rendellenességnek tulajdonítható végszervi károsodás bizonyítékai, különösen:

       • Hiperkalcémia: a szérum kalcium >0,25 mmol/l (>1 mg/dL) magasabb, mint a normálérték felső határa (ULN) vagy >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).
       • Veseelégtelenség: kreatinin-clearance <40 ml/perc vagy szérum kreatinin >177 mol/L (>2 mg/dl).
       • Vérszegénység: a hemoglobin érték >20 g/l a normál alsó határa alatt, vagy hemoglobin érték <100 g/l.
       • Csontléziók: egy vagy több oszteolitikus elváltozás csontváz röntgenfelvételen, CT-n vagy PET/CT-n. Ha a csontvelőben <10% klonális plazmasejtek vannak, egynél több csontlézióra van szükség ahhoz, hogy megkülönböztessük a szoliter plazmacitómától, minimális csontvelői érintettséggel.

     • A rosszindulatú daganatok (MDE) alábbi biomarkerei közül egy vagy több:

       • Hatvan százalék (60%) vagy több klonális plazmasejtek a csontvelő-vizsgálat során.
       • A szérum érintett/nem érintett szabad könnyű lánc aránya 100 vagy nagyobb, feltéve, hogy az érintett könnyűlánc abszolút szintje legalább 100 mg/l (a páciens érintett szabad könnyű lánca, akár a kappa, akár a lambda, az, amely meghaladja a normál értéket referencia tartomány; a nem érintett szabad könnyű lánc az, amely jellemzően a normál tartományban van vagy alatta van).
       • Egynél több fokális elváltozás MRI-n, amely legalább 5 mm-es vagy nagyobb.

     • Mérhető betegség a következők bármelyike ​​szerint:

       • IgG myeloma: A szérum monoklonális paraprotein (M-protein) szintje ≥1,0 ​​g/dl vagy a vizelet M-protein szintje ≥200 mg/24 óra; vagy
       • IgA, IgM vagy IgD myeloma multiplex: szérum M-protein szint ≥0,5 g/dl vagy vizelet M-protein szint ≥200 mg/24 óra; vagy
       • Könnyűlánc myeloma multiplex: szérum immunglobulinmentes könnyű lánc ≥10mg/dl; és
       • Rendellenes szérum immunglobulin kappa lambda szabad könnyű lánc arány

3. Újonnan diagnosztizált, és nem tekinthető jelöltnek nagy dózisú őssejt-transzplantációval járó kemoterápiára a következők miatt:

   • Életkor ≥75 év, VAGY

   • 75 évnél fiatalabb betegeknél: fontos társbetegség(ek) jelenléte, amelyek valószínűleg negatívan befolyásolják az őssejt-transzplantációval (ASCT) végzett nagy dózisú kemoterápia tolerálhatóságát és/vagy a vizsgáló belátása szerint az akut és hosszú távú toxicitás miatti aggályok miatt.

     • Beleértve a diszfunkciókat (mint például a szív-, tüdő-, máj-, GI-, vese-) és a mentális/mobilitási és logisztikai funkciók korlátait, amelyek kizárják az ASCT kezelési módként való biztonságos alkalmazását.
4. A páciensnek 0, 1 vagy 2 ECOG-teljesítmény-státusz pontszámmal kell rendelkeznie.

5. A betegnek megfelelő kezelés előtti klinikai laboratóriumi értékekkel kell rendelkeznie, amelyek megfelelnek a következő kritériumoknak a regisztrációtól számított ≤14 napon belül:

   • hemoglobin ≥7,5 g/dl (korábbi vörösvérsejt-transzfúzió vagy rekombináns humán eritropoetin alkalmazása megengedett).
   • abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0x109/L (granulocita kolónia stimuláló faktor (GCSF használata megengedett).
   • vérlemezkeszám ≥75x109/l azoknál a betegeknél, akiknél a csontvelő magos sejtjeinek <50%-a plazmasejtek; ellenkező esetben a vérlemezkeszám >50 × 109/L (transzfúzió nem megengedett ennek a minimális vérlemezkeszámnak az eléréséhez).
   • aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3xULN.
   • alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3xULN.
   • összbilirubin ≤1,5xULN, kivéve a veleszületett bilirubinémiában szenvedő betegeket, például Gilbert-szindrómában (direkt bilirubin ≤2,0xULN).
   • kreatinin-clearance (CrCl) ≥30 ml/perc. (A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlet alapján számítható ki, amely ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/L) korrigált szérumkalciumban vagy <6,5 mg/dl (<1,6 mmol/L) szabad ionizált kalciumban található.
6. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) el kell kötelezniük magukat, hogy vagy folyamatosan tartózkodnak a heteroszexuális szexuális érintkezéstől, vagy egyidejűleg 2 megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak. Ez magában foglalja a fogamzásgátlás egy rendkívül hatékony formáját (petevezeték lekötés, méhen belüli eszköz [IUD], hormonális [fogamzásgátló tabletták, injekciók, hormontapaszok, hüvelygyűrűk vagy implantátumok] vagy partner vazektómiája) és egy további hatékony fogamzásgátló módszert (férfi latex vagy szintetikus óvszer). , rekeszizom vagy nyaki sapka). A fogamzásgátlást az első adagolás előtt 4 héttel el kell kezdeni. Megbízható fogamzásgátlás akkor is javasolt, ha a kórelőzményben meddőség szerepel, kivéve, ha méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás miatt történt.
7. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfinak bele kell egyeznie a latex vagy szintetikus óvszer használatába, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át. Egyetlen férfi sem adhat spermát a vizsgálat során, 4 hétig az utolsó lenalidomid adag és 4 hónapig a daratumumab utolsó adagja után.
8. A WOCBP-nek először 2 negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie a regisztráció dátumát megelőző 10-14 napon belül.
9. Az emlő- vagy prosztatarák krónikus hormonterápiájában részesülő betegek, illetve a célzott szerekkel fenntartó kezelésben részesülő, de remisszióban lévő betegek, akiknek nincs bizonyítéka az elsődleges rosszindulatú daganatokra vagy a prosztatarákra, aktív megfigyelés alatt állnak.
10. Minden vizsgálati betegnek regisztrálva kell lennie a kötelező Revlimid REMS® programban, és hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a REMS® program követelményeinek.
11. A szaporodóképes nőstényeknek bele kell egyezniük a Revlimid REMS® programban előírt tervezett terhességi tesztek betartásába.
12. A véletlen besorolás időpontjában a megfelelő fogamzásgátló módszer(ek) megerősítését dokumentálni kell az egészségügyi dokumentációban.
13. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

1. A beteg primer AL-amiloidózisban szenved.
2. Korábbi Waldenström-betegség, vagy egyéb olyan állapotok, amelyekben IgM M-protein van jelen, klónos plazmasejt-infiltráció hiányában, litikus csontléziókkal.
3. Korábbi vagy jelenlegi szisztémás terápia vagy őssejt-transzplantáció (SCT) MM esetén, kivéve a kortikoszteroidok kezdeti adagolása előtti rövid (40 mg/nap dexametazonnal egyenértékű, maximum 4 napig) kezelését.
4. Azok a betegek, akiket a vizsgálatba való felvételt megelőző 5 éven belül rosszindulatú daganat miatt kezelnek, kivéve a nem invazív rosszindulatú daganatokat, amelyek a vizsgáló véleménye szerint gyógyultnak minősülnek, vagy minimális a kiújulás kockázata 5 éven belül. A betegnek nem lehet aktív egyidejű, invazív rosszindulatú daganata.
5. Sugárterápia ≤14 nappal a szűrés előtt.
6. Plazmaferezis ≤28 nappal a szűrés előtt.
7. Az MM meningeális érintettségének klinikai tünetei ≤ 28 nappal a szűrés előtt.

8. Ismert krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) (a definíció szerint a kényszerített kilégzési térfogat [FEV] az előre jelzett normál érték 1 másodperc alatti <60%-a alatt), perzisztáló asztma, vagy a szűrés előtt ≤ 2 évvel korábban előfordult asztma (intermittáló asztma megengedett).

   Megjegyzés: Az ismert vagy feltételezett COPD-s vagy asztmás betegeknél a szűrést megelőző 28 napon belül FEV1-tesztet kell végezni.

9. A beteg kórtörténetében vagy bizonyítékában instabil/kontrollálatlan orvosi vagy pszichiátriai rendellenesség, állapot vagy betegség (pl. aktív szisztémás fertőzés, kontrollálatlan cukorbetegség, akut diffúz infiltratív tüdőbetegség) áll fenn, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket, vagy amely a véleménye szerint kockázatot jelentene az alany biztonságára, vagy zavarná a vizsgálat értékelését, eljárásait vagy befejezését.

10. Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

    • szívizominfarktus ≤1 évvel a szűrés előtt, vagy instabil vagy kontrollálatlan betegség/állapot, amely a szívműködéssel kapcsolatos vagy azt befolyásolja (pl. instabil angina, pangásos szívelégtelenség, New York Heart Association III-IV. osztály).
    • kontrollálatlan szívritmuszavar (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 5.0 Grade ≥2) vagy klinikailag jelentős EKG-eltérések;
    • 12 elvezetéses EKG, amelyet ≤28 nappal a szűrés előtt végeztek, és a kiindulási QT-intervallumot Fridericia képlettel korrigálva (QTcF) >470 msec.
11. Kortikoszteroidokkal, monoklonális antitestekkel vagy humán fehérjékkel vagy segédanyagaikkal szembeni ismert allergia, túlérzékenység vagy intolerancia (lásd a megfelelő betegtájékoztatót vagy a vizsgálói brosúrát), vagy emlős eredetű termékekkel szembeni ismert érzékenység.
12. A plazmasejtes leukémia anamnézisében (WHO-kritérium szerint: a perifériás vérben a sejtek ≥20%-a 2×10^9/l-nél nagyobb abszolút plazmasejtszámmal) vagy POEMS-szindróma (pl. polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális fehérje). és bőrelváltozások).

13. A beteg:

    • szeropozitív a humán immunhiány vírusra (HIV)
    • szeropozitív a hepatitis B-re (a hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív tesztje határozza meg). Azokat az alanyokat, akiknél a fertőzés megszűnt (azaz olyan alanyokat, akik HBsAg-negatívak, de pozitívak a hepatitis B magantigén elleni antitestekre [anti-HBc] és/vagy a hepatitis B felszíni antigén elleni antitestekre [anti-HBs]) valós idejű polimerázlánc segítségével kell szűrni. a hepatitis B vírus (HBV) DNS szintjének reakció (PCR) mérése. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek. KIVÉTEL: Azoknál az alanyoknál, akiknél a szerológiai leletek HBV-oltásra utalnak (az egyetlen szerológiai marker az anti-HBs-pozitivitás), ÉS a kórelőzményükben ismertek HBV-oltás, nem szükséges PCR-rel HBV DNS-tesztet végezni.
    • szeropozitív hepatitis C-re (kivéve tartós virológiai válasz [SVR] esetén, amelyet aviraemiaként határoznak meg legalább 12 héttel az antivirális terápia befejezése után).
14. Olyan nő, aki terhes, szoptat, vagy terhességet tervez a vizsgálati időszak alatt, vagy olyan férfi, aki gyermeknemzést tervez a vizsgálati időszak alatt. További részletekért lásd a 12.8. szakaszt.

15. Súlyos műtét ≤14 nappal a szűrés előtt, vagy nem teljesen felépült a műtétből, vagy műtétet terveznek arra az időre, amikor a beteg várhatóan részt vesz a vizsgálatban.

    Megjegyzés: A kifoplasztika vagy a vertebroplasztika nem minősül nagy műtétnek.

16. Vizsgálati gyógyszert kapott (beleértve a vizsgálati vakcinákat is) vagy invazív vizsgálati orvosi eszközt használt ≤28 nappal az első adagolás előtt, vagy jelenleg egy intervenciós vizsgálati vizsgálatban vesz részt.
17. Mélyvénás trombózis és tüdőembólia esetén szükséges protokollprofilaxis ellenjavallatai.
18. Perifériás neuropathia 2. fokozatú vagy súlyos ≤ 28 nappal a szűrés előtt.
19. Erős CYP3A induktorokkal (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) végzett szisztémás kezelés vagy orbáncfű alkalmazása ≤14 nappal a szűrés előtt.