外伤后周围神经连续性的单剂量药物诊断

该提案包含两个不同的目标，将在两个相似但不同的患者群体中进行研究。

目的 1：检查 4AP 在骨科创伤神经功能障碍的情况下对感觉运动功能和 EDX 敏感性恢复的机制影响。 该目的测试了这样一个假设，即口服一次性给药 ​​4AP 可以为已知肢体损伤不涉及中枢神经系统的警觉患者提供短暂的功能恢复和 EDX 对创伤性去神经肢体的 EDX 敏感性。

目的 2：检查 4AP 对手术干预后医源性神经损伤情况下感觉运动功能和 EDX 敏感性恢复的机制影响。 该目标在一组不同的患者中测试与目标 1 中相同的假设，这些患者的神经功能障碍是临床干预的结果，并且在该干预之前其功能完好无损。

科学背景和差距

以牵拉或挤压控制肌肉和感觉功能的神经形式出现的神经损伤很常见。 由于对这些伤害的了解才刚刚开始出现，因此对潜在治疗方法的研究是重要的下一步。 通过使用 Acorda Therapeutics, Inc. 版本的药物 (AMPYRA®) 在动物身上进行的实验，4-氨基吡啶 (4-AP) 在改善标准化周围神经挤压损伤的效果方面具有惊人的效果。 实验中使用的周围神经损伤是用于测量动物恢复的周围神经损伤标准模型，是已经研究了三十多年的周围神经牵拉和挤压损伤模型。 调查人员发现：

1. 受伤后第三天给予单次剂量的 4-AP，可在挤压伤发生几天后大幅减少挤压伤造成的功能障碍。
2. 4-AP 治疗的效果在单次给药后持续时间很短，实际上是对被压碎但未破碎的神经恢复潜力的诊断。
3. 即使使用 4-AP 治疗，切断的神经也无法恢复。
4. 每日治疗方案对这些动物的恢复速度产生了深刻、持久、永久的改善。

4-AP 用于一些最脆弱的神经系统疾病患者，目前是多发性硬化症的主要治疗方法 (1)。 多发性硬化症患者患有脱髓鞘疾病，导致周围和中枢神经系统神经元周围的髓鞘脱落。 髓磷脂覆盖物允许神经冲动的正常传导，如果没有这种覆盖物，神经冲动就会变小、受损、受阻和无效。 认识到神经挤压伤不仅会切断轴突纤维，还会使一些神经细胞脱髓鞘，因此产生了研究使用 4-AP 治疗人类周围神经创伤性损伤的想法。

以前的数据

自 20 世纪 80 年代初以来，4-AP 就已经在人体中进行了研究，并且安全使用的原则已经非常成熟。 出于本提案的目的，4-AP 的速释制剂（有时称为氨吡啶）将被称为 IR 4-AP。 本研究中使用的拟议药物版本是 4-AP 的缓释制剂，称为达法吡啶，由 Acorda Therapeutics 以商品名 AMPYRA 销售。 最近，这种缓释制剂已作为仿制药上市，将被称为仿制药 AMPYRA 或达法吡啶。 无论 4-AP 是以口服速释制剂 (IR 4-AP) 还是口服缓释制剂 (dalfampridine) 提供，基本相同的原则都适用。 4-AP 的安全性似乎仅由血清水平决定。

人们早就认识到，关于 4-AP 的最重要的安全问题是癫痫发作频率增加，如果血清水平超过 100 ng/ml，则少数患者会出现这种情况。 因此，选择剂量以维持血清水平不超过 50-60ng/ml。 在此提议中，将每六小时给药一次 5mg 研究药物，每天总剂量为 20mg。 正如之前对速释 4-AP 的多项研究表明的那样，这个总剂量即使在脆弱的多发性硬化症患者群体中也具有出色的安全性。 相同剂量的 4-AP (AMPYRA®) 缓释制剂已获 FDA 批准用于多发性硬化症人群，即使这些患者已知有癫痫发作的风险。

重要的是要注意，关于 4-AP 的多项研究还包括患有慢性中风、慢性脊髓损伤、横贯性脊髓炎、原发性侧索硬化、Lambert-Eaton 肌无力综合征、眼球震颤、非动脉炎性前部缺血性视神经病变、脊髓性肌萎缩症、慢性格林-巴利综合征、2 型发作性共济失调、阻塞性睡眠呼吸暂停和脊髓小脑性共济失调。 仅在美国就进行了超过 45 项临床试验（列于 Clinicaltrials.gov 网站）。 还有 49 篇关于 4-AP 临床试验结果的主要出版物，其中包括多发性硬化症、慢性脊髓损伤、脊髓小脑性共济失调和慢性中风患者。

许多关于 4-AP 的试验都是使用速释 4-AP 和缓释 4-AP 进行的。 立即释放和持续释放制剂之间的区别在于，持续释放制剂有助于降低血清水平的峰值和谷值，而较大剂量的立即释放制剂可能会出现这种情况。

研究原理是评估 4-氨基吡啶 (4AP) 在完全性（切断）与不完全性（未切断）周围神经损伤 (PNI) 诊断中的作用。 研究性治疗将用于检验 4AP 允许比标准电诊断 (EDX) 和临床评估更早识别不完全损伤的假设。