Farmakodiagnostyka pojedynczej dawki dla ciągłości nerwów obwodowych po urazie

Ta propozycja zawiera dwa różne cele, które należy zbadać w dwóch podobnych, ale różnych grupach pacjentów.

Cel 1: Zbadanie mechanistycznego wpływu 4AP na powrót funkcji sensomotorycznej i wrażliwości na EDX w przypadku dysfunkcji nerwów spowodowanej urazem ortopedycznym. Cel ten sprawdza hipotezę, że jednorazowe podanie doustne 4AP zapewnia przejściowy powrót funkcji i wrażliwości na EDX urazowo odnerwionej kończyny u przytomnych pacjentów ze znanymi urazami kończyn nieobejmującymi ośrodkowego układu nerwowego.

Cel 2: Zbadanie mechanistycznego wpływu 4AP na powrót funkcji sensomotorycznej i wrażliwości na EDX w przebiegu jatrogennego uszkodzenia nerwu po interwencji chirurgicznej. Ten cel testuje identyczną hipotezę jak w Celu 1 w odrębnej grupie pacjentów, u których dysfunkcja nerwów jest wynikiem interwencji klinicznej i których funkcja przed tą interwencją była nienaruszona.

Tło naukowe i luki

Uraz neurologiczny w postaci naciągnięcia lub zmiażdżenia nerwów kontrolujących mięśnie i funkcje czuciowe jest powszechny. Ponieważ zrozumienie tych urazów dopiero zaczyna się pojawiać, badania nad potencjalnymi metodami leczenia są ważnym kolejnym krokiem. Dzięki eksperymentom przeprowadzonym na zwierzętach z wersją leku Acorda Therapeutics, Inc. (AMPYRA®), 4-aminopirydyna (4-AP) okazała się uderzająco skuteczna w łagodzeniu skutków standaryzowanego urazu zmiażdżenia nerwów obwodowych. Uszkodzenie nerwów obwodowych stosowane w eksperymentach było standardowym modelem uszkodzenia nerwów obwodowych stosowanym do pomiaru powrotu do zdrowia u zwierząt i jest modelem trakcji nerwów obwodowych i uszkodzenia zmiażdżenia, który był badany przez ponad trzydzieści lat. Śledczy ustalili, że:

1. Podanie 4-AP w pojedynczej dawce trzeciego dnia po urazie doprowadziło do drastycznego zmniejszenia dysfunkcji spowodowanej urazem zmiażdżeniowym zaledwie kilka dni po samym zmiażdżeniu.
2. Efekt leczenia 4-AP był krótkotrwały po pojedynczej dawce iw efekcie był diagnostyczny dla potencjału regeneracji nerwu, który został zmiażdżony, ale nie roztrzaskany.
3. Zerwane nerwy nie wykazują zdolności do regeneracji nawet przy leczeniu 4-AP.
4. Leczenie w trybie dziennym doprowadziło do głębokiej, trwałej, trwałej poprawy szybkości powrotu do zdrowia u tych zwierząt.

4-AP jest stosowany u niektórych z najbardziej delikatnych pacjentów z problemami neurologicznymi i jest obecnie głównym leczeniem w przypadku stwardnienia rozsianego (1). Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym cierpią na zaburzenie demielinizacyjne, które powoduje zdzieranie osłonki mielinowej z neuronów w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Osłonka mielinowa umożliwia normalne przewodzenie impulsów, a bez osłonki impulsy są małe, upośledzone, utrudnione i nieskuteczne. Uznanie, że zmiażdżone uszkodzenia nerwów nie tylko przecinają włókna aksonalne, ale także demielinizują pewną populację komórek nerwowych, doprowadziło do pomysłu zbadania leczenia urazowych uszkodzeń nerwów obwodowych u ludzi przy użyciu 4-AP.

Poprzednie dane

4-AP był badany na ludziach od wczesnych lat 80-tych, a zasady bezpiecznego stosowania są bardzo dobrze ugruntowane. Dla celów tej propozycji preparat 4-AP o natychmiastowym uwalnianiu, czasami nazywany famprydyną, będzie określany jako IR 4-AP. Proponowana wersja leku użytego w tym badaniu to preparat 4-AP o przedłużonym uwalnianiu, zwany dalfamprydyną, który był sprzedawany pod nazwą handlową AMPYRA przez firmę Acorda Therapeutics. Ostatnio ta formulacja o przedłużonym uwalnianiu stała się dostępna jako lek generyczny, który będzie określany jako generyczna AMPYRA lub dalfamprydyna. Zasadniczo identyczne zasady mają zastosowanie niezależnie od tego, czy 4-AP jest dostarczany w postaci dostępnej doustnie postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR 4-AP), czy dostępnej doustnie postaci o przedłużonym uwalnianiu (dalfamprydyna). Wydaje się, że bezpieczeństwo 4-AP zależy wyłącznie od poziomu w surowicy.

Od dawna wiadomo, że najbardziej znaczącym problemem dotyczącym bezpieczeństwa związanym z 4-AP jest zwiększona częstość napadów padaczkowych, która występuje u niewielkiego odsetka pacjentów, jeśli poziom w surowicy przekracza 100 ng/ml. Dlatego dawki dobiera się tak, aby utrzymać poziomy w surowicy, które nie przekraczają 50-60 ng/ml. W tej propozycji 5 mg badanego leku będzie podawane raz na sześć godzin, co daje łączną dawkę 20 mg na dzień. Ta całkowita dawka, jak wskazują liczne wcześniejsze badania nad 4-AP o natychmiastowym uwalnianiu, ma doskonały profil bezpieczeństwa nawet w delikatnej populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Preparat 4-AP (AMPYRA®) o przedłużonym uwalnianiu w tej samej dawce jest zatwierdzony przez FDA do stosowania w populacji chorych na stwardnienie rozsiane, nawet przy znanym ryzyku napadów padaczkowych u tych pacjentów.

Należy zauważyć, że liczne badania nad 4-AP obejmują również pacjentów z przewlekłym udarem, przewlekłym uszkodzeniem rdzenia kręgowego, poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego, pierwotnym stwardnieniem bocznym, zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona, oczopląsem ocznym, nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego, rdzeniowym zanikiem mięśni, przewlekły zespół Guillain-Barre, ataksja epizodyczna typu 2, obturacyjny bezdech senny i ataksja rdzeniowo-móżdżkowa. W samych Stanach Zjednoczonych przeprowadzono ponad 45 badań klinicznych (wymienionych na stronie Clinicaltrials.gov strona internetowa). Istnieje również 49 podstawowych publikacji na temat wyników prób klinicznych nad 4-AP, które obejmują pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przewlekłym uszkodzeniem rdzenia kręgowego, ataksją rdzeniowo-móżdżkową i przewlekłym udarem.

Wiele prób z 4-AP zostało przeprowadzonych przy użyciu zarówno natychmiastowego uwalniania 4-AP, jak i przedłużonego uwalniania 4-AP. Różnica między preparatami o natychmiastowym uwalnianiu a preparatami o przedłużonym uwalnianiu polega na tym, że preparat o przedłużonym uwalnianiu pomaga zmniejszyć szczyty i spadki poziomów w surowicy, które mogą wystąpić przy większych dawkach preparatów o natychmiastowym uwalnianiu.

Uzasadnieniem badania jest ocena roli 4-aminopirydyny (4AP) w rozpoznawaniu całkowitego (przeciętego) vs niecałkowitego (nieprzeciętego) uszkodzenia nerwów obwodowych (PNI). Leczenie eksperymentalne posłuży do sprawdzenia hipotezy, że 4AP pozwala na identyfikację niecałkowitych urazów wcześniej niż standardowa ocena elektrodiagnostyczna (EDX) i kliniczna.