Однократная фармакологическая диагностика целостности периферических нервов после травмы

Это предложение содержит две различные цели, которые необходимо исследовать на двух похожих, но различных группах пациентов.

Цель 1: изучить механистический эффект 4AP на восстановление сенсомоторной функции и чувствительности EDX в условиях дисфункции нерва в результате ортопедической травмы. Эта цель проверяет гипотезу о том, что однократное пероральное введение 4AP обеспечивает временное восстановление функции и чувствительности EDX к травматически денервированной конечности у бодрствующих пациентов с известными повреждениями конечностей, не затрагивающими центральную нервную систему.

Цель 2: изучить механистическое влияние 4AP на восстановление сенсомоторной функции и чувствительности EDX в условиях ятрогенного повреждения нерва после хирургического вмешательства. Эта цель проверяет ту же гипотезу, что и цель 1, в отдельной группе пациентов, у которых нервная дисфункция является результатом клинического вмешательства и чья функция до этого вмешательства была сохранной.

Научная основа и пробелы

Неврологическое повреждение в виде растяжения или раздавливания нервов, которые контролируют мышцы и сенсорную функцию, является обычным явлением. Поскольку понимание этих травм только сейчас начинает проявляться, исследование потенциальных методов лечения является важным следующим шагом. В ходе экспериментов, проведенных на животных с версией препарата Acorda Therapeutics, Inc. (AMPYRA®), 4-аминопиридин (4-АР) показал поразительную эффективность в смягчении последствий стандартизированного повреждения периферического нерва. Повреждение периферического нерва, используемое в экспериментах, представляло собой стандартную модель повреждения периферического нерва, используемую для измерения восстановления у животных, и представляет собой модель растяжения периферического нерва и повреждения раздавливания, которая изучалась более тридцати лет. Следователи установили, что:

1. Введение 4-AP в разовой дозе на третий день после травмы привело к резкому снижению дисфункции, вызванной размозжением всего через несколько дней после самого раздавливания.
2. Эффект лечения 4-AP был недолгим после однократного приема и, по сути, диагностировал потенциал восстановления нерва, который был раздавлен, но не разрушен.
3. Разорванные нервы не способны восстанавливаться даже при лечении 4-AP.
4. Лечение в ежедневном режиме приводило к глубокому, стойкому, стойкому улучшению скорости выздоровления у этих животных.

4-AP используется у некоторых наиболее уязвимых пациентов с неврологическими заболеваниями и в настоящее время является основным методом лечения рассеянного склероза (1). Больные рассеянным склерозом страдают демиелинизирующим заболеванием, которое вызывает отслаивание миелиновой оболочки вокруг нейронов в периферической и центральной нервной системе. Миелиновое покрытие обеспечивает нормальное проведение импульсов, а без такого покрытия импульсы малы, нарушены, затруднены и неэффективны. Признание того, что раздавливающие повреждения нервов не просто разрывают аксональные волокна, но также демиелинизируют некоторую популяцию нервных клеток, привело к идее изучения лечения травматических повреждений периферических нервов у людей с использованием 4-АР.

Предыдущие данные

4-АР изучали на людях с начала 1980-х годов, и принципы безопасного использования чрезвычайно хорошо известны. Для целей настоящего предложения лекарственная форма 4-AP с немедленным высвобождением, иногда называемая фампридином, будет обозначаться как IR 4-AP. Предлагаемая версия препарата, используемого в этом исследовании, представляет собой состав 4-AP с пролонгированным высвобождением, называемый далфампридин, который продается под торговым названием AMPYRA компанией Acorda Therapeutics. Недавно этот состав с пролонгированным высвобождением стал доступен в виде дженерика, который будет называться дженериком AMPYRA или далфампридин. Принципиально одинаковые принципы применяются независимо от того, предоставляется ли 4-AP в виде перорально доступной лекарственной формы с немедленным высвобождением (IR 4-AP) или пероральной лекарственной формы с замедленным высвобождением (дальфампридин). Безопасность 4-AP, по-видимому, определяется исключительно уровнями в сыворотке.

Давно признано, что наиболее серьезной проблемой безопасности 4-AP является повышенная частота приступов, которая возникает у небольшого процента пациентов, если уровни в сыворотке превышают 100 нг/мл. Поэтому дозировки выбирают для поддержания уровней в сыворотке, не превышающих 50-60 нг/мл. В этом предложении 5 мг исследуемого препарата будут вводить один раз каждые шесть часов, при этом общая суточная доза составляет 20 мг. Эта общая доза, как показали многочисленные предыдущие исследования 4-AP с немедленным высвобождением, имеет превосходный профиль безопасности даже у ослабленной популяции пациентов с рассеянным склерозом. Лекарственная форма 4-AP (AMPYRA®) с замедленным высвобождением в той же дозе одобрена FDA для использования у пациентов с рассеянным склерозом даже при известном риске судорожной активности у этих пациентов.

Важно отметить, что многочисленные исследования 4-AP также включают пациентов с хроническим инсультом, хроническим повреждением спинного мозга, поперечным миелитом, первичным боковым склерозом, миастеническим синдромом Ламберта-Итона, глазным нистагмом, неартериитной передней ишемической оптической нейропатией, спинальной мышечной атрофией, хронический синдром Гийена-Барре, эпизодическая атаксия 2 типа, обструктивное апноэ сна и спиноцеребеллярные атаксии. Только в США было проведено более 45 клинических испытаний (как указано на сайте Clinicaltrials.gov). интернет сайт). Также имеется 49 первичных публикаций о результатах клинических испытаний 4-АР, включающих пациентов с рассеянным склерозом, хроническим повреждением спинного мозга, спиноцеребеллярной атаксией и хроническим инсультом.

Многие испытания 4-AP были проведены с использованием как 4-AP с немедленным высвобождением, так и 4-AP с замедленным высвобождением. Разница между составами с немедленным высвобождением и составами с замедленным высвобождением заключается в том, что состав с замедленным высвобождением помогает уменьшить пики и впадины уровней в сыворотке, которые могут возникать при больших дозах составов с немедленным высвобождением.

Обоснование исследования заключается в оценке роли 4-аминопиридина (4АР) в диагностике полного (разорванного) и неполного (неразорванного) повреждения периферических нервов (ПНИ). Исследовательское лечение будет использоваться для проверки гипотезы о том, что 4AP позволяет идентифицировать неполные повреждения раньше, чем стандартная электродиагностическая (EDX) и клиническая оценка.