Egyszeri dózisú farmakodiagnosztika a perifériás idegek folytonosságára trauma után

Ez a javaslat két különböző célt tartalmaz, amelyeket két hasonló, de eltérő betegcsoportban kell megvizsgálni.

1. cél: A 4AP mechanisztikus hatásának vizsgálata a szenzomotoros funkció és az EDX érzékenység visszatérésére ortopédiai traumából eredő idegi diszfunkció hátterében. Ez a cél azt a hipotézist teszteli, hogy a 4AP egyszeri orális beadása átmeneti funkció-visszaadást és EDX-érzékenységet biztosít a traumatikusan denervált végtagban olyan éber betegeknél, akiknek ismert végtagsérülései vannak, amelyek nem érintik a központi idegrendszert.

2. cél: A 4AP mechanisztikus hatásának vizsgálata a szenzomotoros funkció és az EDX érzékenység visszatérésére sebészi beavatkozást követően iatrogén idegsérülés esetén. Ez a cél az 1. céllal megegyező hipotézist teszteli a betegek egy külön csoportján, akiknél az idegműködési zavar egy klinikai beavatkozás eredménye, és akiknek funkciója a beavatkozás előtt sértetlen volt.

Tudományos háttér és hiányosságok

Gyakori a neurológiai sérülés, amely az izmokat és az érzékszervi funkciót szabályozó idegek húzódása vagy összetörése formájában jelentkezik. Mivel ezeknek a sérüléseknek a megértése csak most kezd kialakulni, a lehetséges kezelések kutatása fontos következő lépés. A gyógyszer Acorda Therapeutics, Inc. változatával (AMPYRA®) végzett állatokon végzett kísérletek során a 4-amino-piridin (4-AP) feltűnően hatékonynak bizonyult a standardizált perifériás idegzúzódás okozta sérülések hatásának enyhítésében. A kísérletekben használt perifériás idegsérülés a perifériás idegsérülés standard modellje volt, amelyet az állatok felépülésének mérésére használtak, és a perifériás idegek vontatásának és összezúzódási sérülésének modellje, amelyet több mint harminc éve vizsgáltak. A nyomozók megállapították, hogy:

1. A 4-AP egyetlen dózisban, a sérülés utáni harmadik napon adott beadása a zúzódásos sérülés okozta diszfunkció drasztikus csökkenéséhez vezetett, néhány nappal maga az összezúzás után.
2. A 4-AP kezelés hatása egyszeri adag után rövid ideig tartó volt, és tulajdonképpen annak a lehetőségnek a diagnosztikája volt, hogy egy összetört, de nem összetört ideg helyreáll.
3. A levágott idegek még 4-AP kezelés mellett sem mutatnak gyógyulási képességet.
4. A napi rendszeres kezelés mélyreható, tartós, tartós javulást eredményezett ezeknél az állatoknál a gyógyulás sebességében.

A 4-AP-t a legsérülékenyebb neurológiai betegeknél alkalmazzák, és jelenleg a sclerosis multiplex kezelésének fő kezelési módja (1). A szklerózis multiplexben szenvedő betegek demyelinizációs rendellenességben szenvednek, amely a perifériás és központi idegrendszerben lévő neuronok körüli mielinhüvely eltávolítását okozza. A mielin borítás lehetővé teszi az impulzusok normális vezetését, és ilyen burkolat nélkül az impulzusok kicsik, károsodnak, akadályozottak és hatástalanok. Az a felismerés, hogy az idegek zúzódásos sérülései nem egyszerűen elvágják az axonrostokat, hanem az idegsejtek bizonyos populációit is demielinizálják, ahhoz az ötlethez vezetett, hogy tanulmányozzák a perifériás idegek traumás sérüléseinek kezelését emberekben 4-AP segítségével.

Előző adatok

A 4-AP-t az 1980-as évek eleje óta tanulmányozták embereken, és a biztonságos használat elvei rendkívül jól megalapozottak. E javaslat alkalmazásában a 4-AP azonnali felszabadulású készítményére, amelyet néha fampridinnek is neveznek, IR 4-AP-nek nevezzük. A vizsgálatban használt gyógyszer javasolt változata a 4-AP nyújtott hatóanyag-leadású készítménye, az úgynevezett dalfampridin, amelyet AMPYRA márkanéven forgalmazott az Acorda Therapeutics. A közelmúltban ez az elnyújtott hatóanyag-leadású készítmény generikus készítményként vált elérhetővé, amelyet generikus AMPYRA-nak vagy dalfampridinnek nevezünk. Lényegében azonos elvek érvényesek, függetlenül attól, hogy a 4-AP-t szájon át beszerezhető azonnali felszabadulású készítményben (IR 4-AP) vagy orálisan elérhető, nyújtott hatóanyag-leadású készítményben (dalfampridin) biztosítják. Úgy tűnik, hogy a 4-AP biztonságosságát kizárólag a szérumszintek határozzák meg.

Régóta felismerték, hogy a 4-AP tekintetében a legjelentősebb biztonsági aggály a rohamok megnövekedett gyakorisága, amely a betegek kis százalékánál fordul elő, ha a szérumszint meghaladja a 100 ng/ml-t. Ezért az adagokat úgy választják meg, hogy a szérumszintek ne haladják meg az 50-60 ng/ml-t. Ebben a javaslatban 5 mg vizsgálati gyógyszert kell beadni hatóránként egyszer, napi 20 mg összdózis mellett. Ennek a teljes dózisnak, amint azt az azonnali felszabadulású 4-AP-vel kapcsolatos korábbi több tanulmány is jelezte, kiváló biztonsági profillal rendelkezik még a sclerosis multiplexben szenvedő betegek törékeny populációjában is. A 4-AP (AMPYRA®) nyújtott hatóanyag-felszabadulású készítményét ugyanebben a dózisban az FDA jóváhagyta a sclerosis multiplexben szenvedő betegek kezelésére, még akkor is, ha ezeknél a betegeknél ismert a görcsroham kockázata.

Fontos megjegyezni, hogy a 4-AP-vel végzett több vizsgálat magában foglalja a krónikus stroke-ban, krónikus gerincvelő-sérülésben, transzverzális myelitisben, primer laterális szklerózisban, Lambert-Eaton myastheniás szindrómában, okuláris nystagmusban, nem arteritiszes elülső ischaemiás optikai neuropátiában, gerincvelői izomsorvadásban szenvedő betegeket is. krónikus Guillain-Barre-szindróma, 2-es típusú epizodikus ataxia, obstruktív alvási apnoe és spinocerebelláris ataxiák. Csak az Egyesült Államokban több mint 45 klinikai vizsgálatot végeztek (a Clinicaltrials.gov oldalon weboldal). Ezenkívül 49 elsődleges publikáció jelent meg a 4-AP klinikai vizsgálatainak eredményeiről, köztük sclerosis multiplexben, krónikus gerincvelősérülésben, spinocerebelláris ataxiában és krónikus stroke-ban szenvedő betegeket.

A 4-AP-vel kapcsolatos számos kísérletet mind az azonnali felszabadulású 4-AP, mind a nyújtott felszabadulású 4-AP használatával végezték. Az azonnali felszabadulású és a nyújtott hatóanyag-leadású készítmények között az a különbség, hogy a nyújtott hatóanyag-leadású készítmény segít csökkenteni a szérumszintek csúcsait és mélypontjait, amelyek nagyobb dózisú azonnali felszabadulású készítmények esetén fordulhatnak elő.

A vizsgálat indoklása a 4-aminopiridin (4AP) szerepének értékelése a teljes (szakított) vagy a nem teljes (nem szeparált) perifériás idegsérülés (PNI) diagnózisában. A vizsgálati kezelést annak a hipotézisnek a tesztelésére fogják használni, hogy a 4AP lehetővé teszi a hiányos sérülések korábbi azonosítását, mint a standard elektrodiagnosztikai (EDX) és klinikai értékelés.