En enkelt dosis farmako-diagnostik for perifer nervekontinuitet efter traumer

Dette forslag indeholder to forskellige mål, der skal undersøges i to ens, men forskellige grupper af patienter.

Mål 1: At undersøge den mekanistiske effekt af 4AP på tilbagevenden af ​​sansemotorisk funktion og EDX-følsomhed i omgivelserne af nervedysfunktion fra ortopædisk traume. Dette mål tester hypotesen om, at oral engangsadministration af 4AP giver forbigående tilbagevenden af ​​funktion og EDX-følsomhed til det traumatisk denerverede lem hos opmærksomme patienter med kendte lemmerskader, der ikke involverer centralnervesystemet.

Formål 2: At undersøge den mekanistiske effekt af 4AP på tilbagevenden af ​​sensorimotorisk funktion og EDX-følsomhed i omgivelserne af iatrogen nerveskade efter kirurgisk indgreb. Dette mål tester den identiske hypotese som i mål 1 i en særskilt gruppe patienter, hvis nervedysfunktion er resultatet af en klinisk intervention, og hvis funktion før denne intervention var intakt.

Videnskabelig baggrund og huller

Neurologisk skade i form af træk eller knusning af nerver, der styrer muskler og sensorisk funktion, er almindelig. Fordi en forståelse af disse skader først nu begynder at dukke op, er forskning i potentielle behandlinger et vigtigt næste skridt. Gennem forsøg udført på dyr med Acorda Therapeutics, Inc.-versionen af ​​lægemidlet (AMPYRA®), har 4-aminopyridin (4-AP) været slående effektiv til at lindre virkningen af ​​en standardiseret perifer nerveknusningsskade. Den perifere nerveskade, der blev brugt i eksperimenterne, var en standardmodel for perifer nerveskade, der blev brugt til at måle restitution hos dyr og er en model for perifer nervetræk og knusningsskade, der er blevet undersøgt i over tredive år. Efterforskerne har fundet ud af, at:

1. 4-AP-administration i en enkelt dosis givet på dag tre efter skaden førte til en drastisk reduktion i den dysfunktion, som en klemskade gav kun få dage efter selve knusningen.
2. 4-AP-behandlingens effekt var kortvarig efter en enkelt dosis og var i realiteten diagnostisk for potentialet for at komme sig i en nerve, der var knust, men ikke knust.
3. Afskårne nerver viser ingen kapacitet til at komme sig selv med 4-AP-behandling.
4. Behandlingen i et dagligt regime førte til dyb, varig, permanent forbedring af restitutionshastigheden hos disse dyr.

4-AP bruges til nogle af de mest skrøbelige neurologisk syge patienter og er i øjeblikket en hovedbehandling i forbindelse med multipel sklerose (1). Multipel sklerosepatienter lider af en demyeliniserende lidelse, der forårsager stripning af myelinskeden fra omkring neuroner i det perifere og centrale nervesystem. Myelindækningen muliggør normal ledning af impulser, og uden en sådan dækning er impulser små, svækkede, hæmmede og ineffektive. Erkendelsen af, at knusningsskader på nerver ikke blot afskærer de axonale fibre, men også demyelinerer nogle populationer af nerveceller, har ført til ideen om at studere behandlingen af ​​traumatiske perifere nerveskader hos mennesker ved hjælp af 4-AP.

Tidligere data

4-AP er blevet undersøgt hos mennesker siden begyndelsen af ​​1980'erne, og principperne for sikker brug er særdeles veletablerede. Med henblik på dette forslag vil formuleringen med øjeblikkelig frigivelse af 4-AP, nogle gange kaldet fampridin, blive omtalt som IR 4-AP. Den foreslåede version af lægemidlet anvendt i denne undersøgelse er en forlænget frigivelsesformulering af 4-AP, kaldet dalfampridin, som blev markedsført under handelsnavnet AMPYRA af Acorda Therapeutics. For nylig er denne formulering med forlænget frigivelse blevet tilgængelig som en generisk, som vil blive omtalt som generisk AMPYRA eller dalfampridin. I det væsentlige identiske principper gælder, uanset om 4-AP er tilvejebragt i en oralt tilgængelig formulering med øjeblikkelig frigivelse (IR 4-AP) eller en oralt tilgængelig formulering med langvarig frigivelse (dalfampridin). Sikkerheden af ​​4-AP synes udelukkende at være bestemt af serumniveauer.

Det har længe været erkendt, at den mest væsentlige sikkerhedsbekymring vedrørende 4-AP er en øget hyppighed af anfald, som forekommer hos en lille procentdel af patienterne, hvis serumniveauer overstiger 100 ng/ml. Derfor vælges doseringer for at opretholde serumniveauer, der ikke overstiger 50-60ng/ml. I dette forslag vil 5 mg af undersøgelseslægemidlet blive administreret en gang hver sjette time til en samlet dosis pr. dag på 20 mg. Denne samlede dosis, som indikeret af flere tidligere undersøgelser af øjeblikkelig frigivelse af 4-AP, har en fremragende sikkerhedsprofil selv i den skrøbelige population af patienter med dissemineret sklerose. En formulering med vedvarende frigivelse af 4-AP (AMPYRA®) i denne samme dosis er FDA-godkendt til brug i disse patienter, selv med en kendt risiko for anfaldsaktivitet hos disse patienter.

Det er vigtigt at bemærke, at flere undersøgelser af 4-AP også inkluderer patienter med kronisk slagtilfælde, kronisk rygmarvsskade, transversal myelitis, primær lateral sklerose, Lambert-Eatons myastheniske syndrom, okulær nystagmus, nonarteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati, spinal muskelatrofi, kronisk Guillain-Barre syndrom, episodisk ataksi Type 2, obstruktiv søvnapnø og spinocerebellære ataksier. Over 45 kliniske forsøg er blevet udført i USA alene (som anført på Clinicaltrials.gov internet side). Der er også 49 primære publikationer om resultater af kliniske forsøg på 4-AP, som omfatter patienter med multipel sklerose, kronisk rygmarvsskade, spinocerebellar ataksi og kronisk slagtilfælde.

De mange forsøg med 4-AP er blevet udført med både 4-AP med øjeblikkelig frigivelse og 4-AP med vedvarende frigivelse. Forskellen mellem formuleringerne med øjeblikkelig frigivelse og langvarig frigivelse er, at formuleringen med langvarig frigivelse hjælper med at reducere de toppe og lavpunkter i serumniveauer, der kan forekomme med større doser af formuleringer med øjeblikkelig frigivelse.

Undersøgelsens begrundelse er at evaluere rollen af ​​4-aminopyridin (4AP) på diagnosen fuldstændig (afskåret) vs ufuldstændig (ikke-afbrudt) perifer nerveskade (PNI). Undersøgelsesbehandlingen vil blive brugt til at teste hypotesen om, at 4AP tillader identifikation af ufuldstændige skader tidligere end standard elektrodiagnostisk (EDX) og klinisk vurdering.