Een enkele dosis farmacodiagnostiek voor perifere zenuwcontinuïteit na trauma

Dit voorstel bevat twee verschillende doelen die moeten worden onderzocht in twee vergelijkbare maar verschillende patiëntengroepen.

Doel 1: Het mechanistische effect van 4AP onderzoeken op de terugkeer van de sensomotorische functie en EDX-gevoeligheid in de setting van zenuwdisfunctie door orthopedisch trauma. Dit doel test de hypothese dat een eenmalige orale toediening van 4AP zorgt voor voorbijgaand herstel van functie en EDX-gevoeligheid voor de traumatisch gedenerveerde ledemaat bij alerte patiënten met bekende ledemaatletsels waarbij het centrale zenuwstelsel niet betrokken is.

Doel 2: Het mechanistische effect van 4AP onderzoeken op de terugkeer van de sensomotorische functie en EDX-gevoeligheid in de setting van iatrogene zenuwbeschadiging na chirurgische ingreep. Dit doel toetst dezelfde hypothese als in Doel 1 bij een aparte groep patiënten, bij wie de zenuwdisfunctie het gevolg is van een klinische ingreep en wiens functie vóór die ingreep intact was.

Wetenschappelijke achtergrond en lacunes

Neurologisch letsel in de vorm van tractie of beknelling van zenuwen die de spieren en sensorische functies controleren, komt vaak voor. Omdat er nu pas een goed begrip van deze verwondingen begint te ontstaan, is onderzoek naar mogelijke behandelingen een belangrijke volgende stap. Door experimenten uitgevoerd op dieren met de Acorda Therapeutics, Inc.-versie van het medicijn (AMPYRA®), is 4-aminopyridine (4-AP) opvallend effectief geweest bij het verbeteren van het effect van een gestandaardiseerde perifere zenuwbeschadiging. De perifere zenuwbeschadiging die in de experimenten werd gebruikt, was een standaardmodel van perifere zenuwbeschadiging dat werd gebruikt om herstel bij dieren te meten en is een model van perifere zenuwtractie en pletletsel dat al meer dan dertig jaar wordt bestudeerd. De onderzoekers hebben ontdekt dat:

1. Toediening van 4-AP in een enkele dosis gegeven op dag drie na de verwonding leidde tot een drastische vermindering van de disfunctie veroorzaakt door een verbrijzelingsblessure slechts enkele dagen na de verliefdheid zelf.
2. Het effect van de 4-AP-behandeling was na een enkele dosis van korte duur en was in feite een diagnose van het potentieel om te herstellen in een zenuw die was geplet maar niet verbrijzeld.
3. Doorgesneden zenuwen vertonen geen herstelvermogen, zelfs niet met een 4-AP-behandeling.
4. De behandeling in een dagelijks regime leidde tot een diepgaande, blijvende, permanente verbetering van de snelheid van herstel bij deze dieren.

4-AP wordt gebruikt bij enkele van de meest kwetsbare neurologisch zieke patiënten en is momenteel een hoofdbehandeling in de setting van multiple sclerose (1). Patiënten met multiple sclerose lijden aan een demyeliniserende aandoening die ervoor zorgt dat de myelineschede rond de neuronen in het perifere en centrale zenuwstelsel wordt verwijderd. De myeline-omhulling zorgt voor een normale geleiding van impulsen en zonder een dergelijke omhulling zijn impulsen klein, aangetast, belemmerd en ineffectief. De erkenning dat kneuzingen van zenuwen niet alleen de axonale vezels doorsnijden, maar ook een deel van de zenuwcellen demyeliniseren, heeft geleid tot het idee om de behandeling van traumatische verwondingen van perifere zenuwen bij mensen te bestuderen met behulp van 4-AP.

Vorige gegevens

4-AP is sinds het begin van de jaren tachtig bij mensen bestudeerd en de principes van veilig gebruik zijn buitengewoon goed ingeburgerd. In het kader van dit voorstel wordt naar de formulering met onmiddellijke afgifte van 4-AP, soms fampridine genoemd, verwezen als IR 4-AP. De voorgestelde versie van het medicijn dat in deze studie wordt gebruikt, is een formulering met verlengde afgifte van 4-AP, dalfampridine genaamd, die op de markt werd gebracht onder de handelsnaam AMPYRA, door Acorda Therapeutics. Onlangs is deze formulering met verlengde afgifte beschikbaar gekomen als generiek middel, waarnaar zal worden verwezen als generieke AMPYRA of dalfampridine. In wezen zijn identieke principes van toepassing, ongeacht of 4-AP wordt geleverd in een oraal beschikbare formulering met onmiddellijke afgifte (IR 4-AP) of een oraal beschikbare formulering met verlengde afgifte (dalfampridine). De veiligheid van 4-AP lijkt uitsluitend te worden bepaald door serumspiegels.

Het is al lang bekend dat de belangrijkste veiligheidskwestie met betrekking tot 4-AP een verhoogde frequentie van aanvallen is, die optreedt bij een klein percentage van de patiënten als de serumspiegels hoger zijn dan 100 ng/ml. Daarom worden doseringen gekozen om serumspiegels te handhaven die niet hoger zijn dan 50-60 ng/ml. In dit voorstel wordt eens in de zes uur 5 mg van het studiegeneesmiddel toegediend, voor een totale dosering per dag van 20 mg. Deze totale dosis, zoals blijkt uit meerdere eerdere onderzoeken naar 4-AP met onmiddellijke afgifte, heeft een uitstekend veiligheidsprofiel, zelfs bij de kwetsbare populatie van patiënten met multiple sclerose. Een formulering met verlengde afgifte van 4-AP (AMPYRA®) in dezelfde dosis is door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij de multiple sclerose-populatie, zelfs met een bekend risico op epileptische activiteit bij deze patiënten.

Het is belangrijk op te merken dat meerdere onderzoeken naar 4-AP ook patiënten omvatten met een chronische beroerte, chronisch ruggenmergletsel, transversale myelitis, primaire laterale sclerose, Lambert-Eaton myasthenisch syndroom, oculaire nystagmus, niet-arteritische anterieure ischemische optische neuropathie, spinale musculaire atrofie, chronisch syndroom van Guillain-Barre, episodische ataxie type 2, obstructieve slaapapneu en spinocerebellaire ataxie. Alleen al in de VS zijn meer dan 45 klinische onderzoeken uitgevoerd (zoals vermeld op Clinicaltrials.gov website). Er zijn ook 49 primaire publicaties over de resultaten van klinische onderzoeken met 4-AP, waaronder patiënten met multiple sclerose, chronische dwarslaesie, spinocerebellaire ataxie en chronische beroerte.

De vele proeven met 4-AP zijn uitgevoerd met zowel 4-AP met onmiddellijke afgifte als 4-AP met langdurige afgifte. Het verschil tussen de formuleringen met onmiddellijke afgifte en formuleringen met verlengde afgifte is dat de formulering met vertraagde afgifte helpt om de pieken en dalen in serumspiegels te verlagen die kunnen optreden bij grotere doses van formuleringen met onmiddellijke afgifte.

De grondgedachte van het onderzoek is het evalueren van de rol van 4-aminopyridine (4AP) bij de diagnose van compleet (afgesneden) versus onvolledig (niet-afgesneden) perifere zenuwbeschadiging (PNI). De onderzoeksbehandeling zal worden gebruikt om de hypothese te testen dat 4AP de identificatie van onvolledige verwondingen eerder mogelijk maakt dan standaard elektrodiagnostische (EDX) en klinische beoordeling.