Kerta-annoksen farmakodiagnostiikka ääreishermojen jatkuvuudelle trauman jälkeen

Tämä ehdotus sisältää kaksi erillistä tavoitetta, jotka on tutkittava kahdessa samanlaisessa mutta erillisessä potilasryhmässä.

Tavoite 1: Tutkia 4AP:n mekaanista vaikutusta sensomotorisen toiminnan palautumiseen ja EDX-herkkyyteen ortopedisen trauman aiheuttaman hermoston toimintahäiriön yhteydessä. Tämä tavoite testaa hypoteesia, jonka mukaan 4AP:n oraalinen kerta-anto tarjoaa ohimenevän toiminnan palautumisen ja EDX-herkkyyden traumaattisesti denervoitunutlle raajalle valppaissa potilaissa, joilla on tunnettuja raajavammoja, joihin ei liity keskushermostoa.

Tavoite 2: Tutkia 4AP:n mekaanista vaikutusta sensomotorisen toiminnan palautumiseen ja EDX-herkkyyteen iatrogeenisen hermovaurion yhteydessä kirurgisen toimenpiteen jälkeen. Tämä tavoite testaa identtistä hypoteesia kuin tavoitteessa 1 erillisessä potilasryhmässä, jonka hermohäiriöt ovat seurausta kliinisestä interventiosta ja joiden toiminta ennen interventiota oli ehjä.

Tieteellinen tausta ja puutteet

Neurologinen vamma, joka ilmenee lihaksia ja aistitoimintoja säätelevien hermojen vetona tai murskaajana, on yleinen. Koska näiden vammojen ymmärtäminen on vasta alkamassa, mahdollisten hoitomuotojen tutkimus on tärkeä seuraava askel. Eläimillä tehdyissä kokeissa lääkkeen Acorda Therapeutics, Inc:n versiolla (AMPYRA®) 4-aminopyridiini (4-AP) on ollut hämmästyttävän tehokas parantamaan standardoidun ääreishermon murskausvaurion vaikutusta. Kokeissa käytetty ääreishermovaurio oli perifeerisen hermovaurion standardimalli, jota käytettiin mittaamaan toipumista eläimillä, ja se on ääreishermon veto- ja puristusvamman malli, jota on tutkittu yli kolmekymmentä vuotta. Tutkijat ovat havainneet, että:

1. 4-AP:n anto yhtenä annoksena, joka annettiin päivänä kolmantena vamman jälkeen, johti rajusti murskausvamman aiheuttaman toimintahäiriön vähenemiseen vain päiviä itse murskaantumisen jälkeen.
2. 4-AP-hoidon vaikutus oli lyhytaikainen yhden annoksen jälkeen, ja se oli itse asiassa diagnostinen potentiaalista toipua hermossa, joka oli murskattu mutta ei särkynyt.
3. Katkenevat hermot eivät osoita kykyä toipua edes 4-AP-hoidolla.
4. Päivittäinen hoito johti syvään, pysyvään ja pysyvään paranemiseen näillä eläimillä.

4-AP:tä käytetään joillakin herkimmistä neurologisesti sairaista potilaista, ja se on tällä hetkellä pääasiallinen hoito multippeliskleroosin yhteydessä (1). Multippeliskleroosipotilaat kärsivät demyelinisoivasta sairaudesta, joka aiheuttaa myeliinivaipan irtoamisen ääreis- ja keskushermoston hermosolujen ympäriltä. Myeliinipeite mahdollistaa impulssien normaalin johtumisen, ja ilman tällaista peittoa impulssit ovat pieniä, heikentyneet, estyneet ja tehottomia. Havainto siitä, että hermojen murskausvammat eivät vain katkaise aksonaalisia kuituja, vaan myös demyelinoi osan hermosolupopulaatiosta, on johtanut ajatukseen tutkia ääreishermon traumaattisten vammojen hoitoa ihmisillä 4-AP:n avulla.

Aiemmat tiedot

4-AP:tä on tutkittu ihmisillä 1980-luvun alusta lähtien, ja turvallisen käytön periaatteet ovat erittäin vakiintuneet. Tässä ehdotuksessa 4-AP:n välittömästi vapauttavaa formulaatiota, jota joskus kutsutaan fampridiiniksi, kutsutaan IR 4-AP:ksi. Tässä tutkimuksessa käytetyn lääkkeen ehdotettu versio on 4-AP:n pitkitetysti vapauttava formulaatio, nimeltään dalfampridiini, jota Acorda Therapeutics markkinoi kauppanimellä AMPYRA. Äskettäin tämä pitkitetysti vapauttava formulaatio on tullut saataville geneerisenä aineena, jota kutsutaan geneeriseksi AMPYRAksi tai dalfampridiiniksi. Pohjimmiltaan identtiset periaatteet pätevät riippumatta siitä, tarjotaanko 4-AP:ta suun kautta saatavilla olevassa välittömästi vapautuvassa formulaatiossa (IR 4-AP) tai suun kautta saatavilla olevassa hitaasti vapauttavassa formulaatiossa (dalfampridiini). 4-AP:n turvallisuus näyttää määräytyvän yksinomaan seerumitasoista.

Jo pitkään on tunnustettu, että 4-AP:n merkittävin turvallisuushuoli on lisääntynyt kohtausten esiintymistiheys, jota esiintyy pienellä prosenttiosuudella potilaista, jos seerumipitoisuus ylittää 100 ng/ml. Siksi annokset valitaan ylläpitämään seerumitasoja, jotka eivät ylitä 50-60 ng/ml. Tässä ehdotuksessa 5 mg tutkimuslääkettä annetaan kuuden tunnin välein, jolloin kokonaisannos on 20 mg päivässä. Tällä kokonaisannoksella, kuten useat aikaisemmat välittömästi vapautuvaa 4-AP:tä koskevat tutkimukset osoittavat, on erinomainen turvallisuusprofiili jopa multippeliskleroosipotilaiden hauraassa populaatiossa. 4-AP:n (AMPYRA®) pitkävaikutteinen formulaatio tällä samalla annoksella on FDA:n hyväksymä käytettäväksi multippeliskleroosipopulaatiossa, vaikka näillä potilailla on tunnettu kohtausriski.

On tärkeää huomata, että useat 4-AP:n tutkimukset sisältävät myös potilaita, joilla on krooninen aivohalvaus, krooninen selkäydinvamma, transversaalinen myeliitti, primaarinen lateraaliskleroosi, Lambert-Eatonin myasteeninen oireyhtymä, okulaarinen nystagmus, ei-arteriittinen anteriorinen iskeeminen optinen neuropatia, spinaalinen lihasatrofia, krooninen Guillain-Barren oireyhtymä, episodinen ataksia tyyppi 2, obstruktiivinen uniapnea ja spinocerebellaariset ataksiat. Pelkästään Yhdysvalloissa on suoritettu yli 45 kliinistä tutkimusta (kuten luettelo Clinicaltrials.gov verkkosivusto). On myös 49 ensisijaista julkaisua 4-AP:n kliinisten tutkimusten tuloksista, mukaan lukien potilaat, joilla on multippeliskleroosi, krooninen selkäydinvamma, spinocerebellaarinen ataksia ja krooninen aivohalvaus.

Monet 4-AP:n kokeet on suoritettu käyttämällä sekä välittömästi vapautuvaa 4-AP:tä että pitkävaikutteista 4-AP:tä. Ero välittömästi vapauttavien ja hitaasti vapauttavien formulaatioiden välillä on se, että hitaasti vapauttava formulaatio auttaa alentamaan seerumitasojen huippuja ja alimmia, joita voi esiintyä suuremmilla annoksilla välittömästi vapauttavia formulaatioita.

Tutkimuksen perusteena on arvioida 4-aminopyridiinin (4AP) rooli täydellisen (katkaistu) vs. epätäydellisen (katkaisemattoman) perifeerisen hermovaurion (PNI) diagnoosissa. Tutkimushoidolla testataan hypoteesia, jonka mukaan 4AP mahdollistaa epätäydellisten vammojen tunnistamisen aikaisemmin kuin tavallinen sähködiagnostinen (EDX) ja kliininen arviointi.