En enkeltdose farmako-diagnostikk for perifer nervekontinuitet etter traumer

Dette forslaget inneholder to distinkte mål som skal undersøkes i to like, men distinkte pasientgrupper.

Mål 1: Å undersøke den mekanistiske effekten av 4AP på retur av sensorimotorisk funksjon og EDX-sensitivitet i innstillingen av nervedysfunksjon fra ortopedisk traume. Dette målet tester hypotesen om at oral engangsadministrasjon av 4AP gir forbigående tilbakeføring av funksjon og EDX-følsomhet til det traumatisk denerverte lemmet hos våkne pasienter med kjente lemskader som ikke involverer sentralnervesystemet.

Mål 2: Å undersøke den mekanistiske effekten av 4AP på retur av sensorimotorisk funksjon og EDX-sensitivitet i setting av iatrogen nerveskade etter kirurgisk inngrep. Dette målet tester den identiske hypotesen som i mål 1 i en distinkt gruppe pasienter, hvis nervedysfunksjon er et resultat av en klinisk intervensjon, og hvis funksjon før intervensjonen var intakt.

Vitenskapelig bakgrunn og gap

Nevrologisk skade i form av trekkraft eller knusing av nerver som styrer muskler og sensorisk funksjon er vanlig. Fordi en forståelse av disse skadene først nå begynner å dukke opp, er forskning på potensielle behandlinger et viktig neste skritt. Gjennom eksperimenter utført på dyr med Acorda Therapeutics, Inc.-versjonen av stoffet (AMPYRA®), har 4-aminopyridin (4-AP) vært slående effektivt for å lindre effekten av en standardisert perifer nerveknusningsskade. Den perifere nerveskaden som ble brukt i eksperimentene var en standardmodell for perifer nerveskade som ble brukt til å måle restitusjon hos dyr og er en modell for perifer nervetrekk og klemskade som har blitt studert i over tretti år. Etterforskerne har funnet ut at:

1. 4-AP-administrasjon i en enkeltdose gitt på dag tre etter skaden førte til en drastisk reduksjon i dysfunksjonen som ble gitt av en klemskade bare dager etter selve knusningen.
2. 4-AP-behandlingens effekt var kortvarig etter en enkelt dose og var i realiteten diagnostisk for potensialet for å komme seg i en nerve som var knust, men ikke knust.
3. Avkuttede nerver viser ingen kapasitet til å komme seg selv med 4-AP-behandling.
4. Behandlingen i en daglig diett førte til dyp, varig, permanent forbedring i hastigheten på restitusjon hos disse dyrene.

4-AP brukes hos noen av de mest skjøre av nevrologisk syke pasienter, og er i dag en hovedlinjebehandling ved multippel sklerose (1). Multippel sklerosepasienter lider av en demyeliniserende lidelse som forårsaker stripping av myelinskjeden fra rundt nevroner i det perifere og sentralnervesystemet. Myelinekket muliggjør normal ledning av impulser, og uten slik dekning er impulsene små, svekket, hindret og ineffektive. Erkjennelsen av at knusningsskader på nerver ikke bare kutter de aksonale fibrene, men også demyeliniserer noen populasjoner av nerveceller, har ført til ideen om å studere behandlingen av traumatiske perifere nerveskader hos mennesker ved hjelp av 4-AP.

Tidligere data

4-AP har blitt studert hos mennesker siden tidlig på 1980-tallet, og prinsippene for sikker bruk er ekstremt godt etablert. For formålet med dette forslaget vil formuleringen med øyeblikkelig frigjøring av 4-AP, noen ganger kalt fampridin, bli referert til som IR 4-AP. Den foreslåtte versjonen av stoffet brukt i denne studien er en utvidet utgivelsesformulering av 4-AP, kalt dalfampridin, som ble markedsført under handelsnavnet AMPYRA, av Acorda Therapeutics. Nylig har denne formuleringen med utvidet frigivelse blitt tilgjengelig som en generisk, som vil bli referert til som generisk AMPYRA eller dalfampridin. I hovedsak identiske prinsipper gjelder enten 4-AP er gitt i en oralt tilgjengelig formulering med øyeblikkelig frigjøring (IR 4-AP) eller en oralt tilgjengelig formulering med forsinket frigjøring (dalfampridin). Sikkerheten til 4-AP ser ut til å være bestemt utelukkende av serumnivåer.

Det har lenge vært erkjent at den viktigste sikkerhetsproblemet med 4-AP er en økt frekvens av anfall, som forekommer hos en liten prosentandel av pasientene hvis serumnivåene overstiger 100 ng/ml. Derfor er doseringer valgt for å opprettholde serumnivåer som ikke overstiger 50-60ng/ml. I dette forslaget vil 5 mg av studiemedikamentet bli administrert en gang hver sjette time, for en total dose per dag på 20 mg. Denne totale dosen, som indikert av flere tidligere studier på umiddelbar frigjøring av 4-AP, har en utmerket sikkerhetsprofil selv i den skjøre populasjonen av pasienter med multippel sklerose. En formulering med forsinket frigjøring av 4-AP (AMPYRA®) i samme dose er FDA-godkjent for bruk i multippel sklerosepopulasjonen selv med en kjent risiko for anfallsaktivitet hos disse pasientene.

Det er viktig å merke seg at flere studier på 4-AP også inkluderer pasienter med kronisk hjerneslag, kronisk ryggmargsskade, transversell myelitt, primær lateral sklerose, Lambert-Eatons myastheniske syndrom, okulær nystagmus, ikke-arteritisk fremre iskemisk optisk nevropati, spinal muskelatrofi, kronisk Guillain-Barre syndrom, episodisk ataksi Type 2, obstruktiv søvnapné og spinocerebellære ataksier. Over 45 kliniske studier har blitt utført i USA alene (som oppført på Clinicaltrials.gov nettsted). Det er også 49 primære publikasjoner om utfall av kliniske studier på 4-AP, som inkluderer pasienter med multippel sklerose, kronisk ryggmargsskade, spinocerebellar ataksier og kronisk hjerneslag.

De mange forsøkene på 4-AP har blitt utført ved bruk av både umiddelbar frigivelse 4-AP og vedvarende frigivelse 4-AP. Forskjellen mellom formuleringene med umiddelbar frigjøring og forsinket frigjøring er at formuleringen med forsinket frigjøring bidrar til å redusere toppene og bunnene i serumnivåer som kan oppstå med større doser formuleringer med umiddelbar frigjøring.

Studiebegrunnelsen er å evaluere rollen til 4-aminopyridin (4AP) på diagnosen fullstendig (avskåret) vs ufullstendig (ikke-avskåret) perifer nerveskade (PNI). Undersøkelsesbehandlingen vil bli brukt til å teste hypotesen om at 4AP tillater identifisering av ufullstendige skader tidligere enn standard elektrodiagnostisk (EDX) og klinisk vurdering.