Un pharmaco-diagnostic à dose unique pour la continuité nerveuse périphérique après un traumatisme

Cette proposition contient deux objectifs distincts à étudier dans deux groupes de patients similaires mais distincts.

Objectif 1 : Examiner l'effet mécaniste de la 4AP sur le retour de la fonction sensorimotrice et de la sensibilité à l'EDX dans le cadre d'un dysfonctionnement nerveux dû à un traumatisme orthopédique. Cet objectif teste l'hypothèse selon laquelle l'administration orale unique de 4AP fournit un retour transitoire de la fonction et de la sensibilité à l'EDX au membre dénervé de manière traumatique chez des patients alertes présentant des lésions connues des membres n'impliquant pas le système nerveux central.

Objectif 2 : Examiner l'effet mécaniste de la 4AP sur le retour de la fonction sensorimotrice et la sensibilité à l'EDX dans le cadre d'une lésion nerveuse iatrogène après une intervention chirurgicale. Cet objectif teste l'hypothèse identique à l'objectif 1 dans un groupe distinct de patients, dont le dysfonctionnement nerveux est le résultat d'une intervention clinique, et dont la fonction avant cette intervention était intacte.

Contexte scientifique et lacunes

Les lésions neurologiques sous forme de traction ou d'écrasement des nerfs qui contrôlent les muscles et la fonction sensorielle sont courantes. Parce que la compréhension de ces blessures commence seulement à émerger, la recherche sur les traitements potentiels est une prochaine étape importante. Grâce à des expériences réalisées sur des animaux avec la version Acorda Therapeutics, Inc. du médicament (AMPYRA®), la 4-aminopyridine (4-AP) a été étonnamment efficace pour améliorer l'effet d'une lésion par écrasement des nerfs périphériques standardisée. La lésion nerveuse périphérique utilisée dans les expériences était un modèle standard de lésion nerveuse périphérique utilisé pour mesurer la récupération chez les animaux et est un modèle de traction nerveuse périphérique et de lésion par écrasement qui a été étudié pendant plus de trente ans. Les enquêteurs ont constaté que :

1. L'administration de 4-AP en une seule dose administrée le troisième jour après la blessure a entraîné une réduction drastique du dysfonctionnement causé par une blessure par écrasement quelques jours seulement après l'écrasement lui-même.
2. L'effet du traitement 4-AP a été de courte durée après une dose unique et était, en fait, un diagnostic du potentiel de récupération dans un nerf qui a été écrasé mais pas brisé.
3. Les nerfs sectionnés ne montrent aucune capacité à récupérer même avec un traitement 4-AP.
4. Le traitement dans un régime quotidien a conduit à une amélioration profonde, durable et permanente de la vitesse de récupération chez ces animaux.

La 4-AP est utilisée chez certains des patients neurologiques les plus fragiles et est actuellement un traitement principal dans le cadre de la sclérose en plaques (1). Les patients atteints de sclérose en plaques souffrent d'un trouble démyélinisant qui provoque le détachement de la gaine de myéline autour des neurones du système nerveux périphérique et central. La couverture de myéline permet une conduction normale des impulsions et, sans une telle couverture, les impulsions sont petites, altérées, entravées et inefficaces. La reconnaissance que les lésions par écrasement des nerfs ne coupent pas simplement les fibres axonales mais démyélinisent également une certaine population de cellules nerveuses a conduit à l'idée d'étudier le traitement des lésions traumatiques des nerfs périphériques chez l'homme à l'aide de 4-AP.

Données précédentes

La 4-AP a été étudiée chez l'homme depuis le début des années 1980, et les principes d'utilisation sûre sont extrêmement bien établis. Aux fins de cette proposition, la formulation à libération immédiate de 4-AP, parfois appelée fampridine, sera appelée IR 4-AP. La version proposée du médicament utilisé dans cette étude est une formulation à libération prolongée de 4-AP, appelée dalfampridine, qui a été commercialisée sous le nom commercial AMPYRA, par Acorda Therapeutics. Récemment, cette formulation à libération prolongée est devenue disponible en tant que générique, qui sera appelé AMPYRA générique ou dalfampridine. Des principes essentiellement identiques s'appliquent, que la 4-AP soit fournie dans une formulation à libération immédiate disponible par voie orale (IR 4-AP) ou une formulation à libération prolongée disponible par voie orale (dalfampridine). L'innocuité de la 4-AP semble être déterminée uniquement par les taux sériques.

Il est reconnu depuis longtemps que le problème de sécurité le plus important concernant la 4-AP est une fréquence accrue des crises, qui se produit chez un petit pourcentage de patients si les taux sériques dépassent 100 ng/ml. Par conséquent, les dosages sont choisis pour maintenir des taux sériques qui ne dépassent pas 50 à 60 ng/ml. Dans cette proposition, 5 mg de médicament à l'étude seront administrés une fois toutes les six heures, pour une dose totale par jour de 20 mg. Cette dose totale, comme l'indiquent de multiples études antérieures sur la 4-AP à libération immédiate, présente un excellent profil d'innocuité même dans la population fragile des patients atteints de sclérose en plaques. Une formulation à libération prolongée de 4-AP (AMPYRA®) à cette même dose est approuvée par la FDA pour une utilisation dans la population atteinte de sclérose en plaques, même avec un risque connu d'activité convulsive chez ces patients.

Il est important de noter que plusieurs études sur la 4-AP incluent également des patients atteints d'AVC chronique, de lésion chronique de la moelle épinière, de myélite transverse, de sclérose latérale primitive, de syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, de nystagmus oculaire, de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, d'amyotrophie spinale, syndrome de Guillain-Barré chronique, ataxie épisodique de type 2, apnée obstructive du sommeil et ataxies spinocérébelleuses. Plus de 45 essais cliniques ont été menés aux États-Unis seulement (comme indiqué sur le Clinicaltrials.gov site Internet). Il existe également 49 publications primaires sur les résultats des essais cliniques sur le 4-AP, qui incluent des patients atteints de sclérose en plaques, de lésions chroniques de la moelle épinière, d'ataxies spinocérébelleuses et d'accidents vasculaires cérébraux chroniques.

Les nombreux essais sur le 4-AP ont été menés en utilisant à la fois du 4-AP à libération immédiate et du 4-AP à libération prolongée. La différence entre les formulations à libération immédiate et à libération prolongée est que la formulation à libération prolongée aide à diminuer les pics et les creux des taux sériques qui peuvent survenir avec des doses plus importantes de formulations à libération immédiate.

La justification de l'étude est d'évaluer le rôle de la 4-aminopyridine (4AP) dans le diagnostic des lésions nerveuses périphériques (PNI) complètes (coupées) et incomplètes (non coupées). Le traitement expérimental sera utilisé pour tester l'hypothèse selon laquelle la 4AP permet l'identification des blessures incomplètes plus tôt que l'électrodiagnostic standard (EDX) et l'évaluation clinique.