Eine Einzeldosis-Pharmakodiagnostik für die Kontinuität der peripheren Nerven nach einem Trauma

Dieser Vorschlag enthält zwei unterschiedliche Ziele, die an zwei ähnlichen, aber unterschiedlichen Patientengruppen untersucht werden sollen.

Ziel 1: Untersuchung der mechanistischen Wirkung von 4AP auf die Rückkehr der sensomotorischen Funktion und der EDX-Empfindlichkeit bei Nervenfunktionsstörungen nach orthopädischen Traumata. Dieses Ziel testet die Hypothese, dass die orale einmalige Verabreichung von 4AP eine vorübergehende Wiederherstellung der Funktion und der EDX-Empfindlichkeit der traumatisch denervierten Extremität bei wachen Patienten mit bekannten Extremitätenverletzungen, die nicht das Zentralnervensystem betreffen, bewirkt.

Ziel 2: Untersuchung der mechanistischen Wirkung von 4AP auf die Wiederherstellung der Sensomotorik und EDX-Empfindlichkeit bei iatrogener Nervenverletzung nach chirurgischem Eingriff. Dieses Ziel testet die identische Hypothese wie in Ziel 1 in einer bestimmten Gruppe von Patienten, deren Nervenfunktionsstörung das Ergebnis eines klinischen Eingriffs ist und deren Funktion vor diesem Eingriff intakt war.

Wissenschaftlicher Hintergrund und Lücken

Neurologische Verletzungen in Form von Traktion oder Quetschung von Nerven, die Muskeln und sensorische Funktionen steuern, sind häufig. Da sich das Verständnis dieser Verletzungen erst jetzt abzeichnet, ist die Erforschung möglicher Behandlungen ein wichtiger nächster Schritt. In Tierversuchen mit der Acorda Therapeutics, Inc.-Version des Medikaments (AMPYRA®) war 4-Aminopyridin (4-AP) bemerkenswert wirksam bei der Linderung der Wirkung einer standardisierten peripheren Nervenquetschung. Die in den Experimenten verwendete periphere Nervenverletzung war ein Standardmodell der peripheren Nervenverletzung, das zur Messung der Erholung bei Tieren verwendet wurde, und ist ein Modell der peripheren Nerventraktion und Quetschverletzung, das seit über dreißig Jahren untersucht wird. Das haben die Ermittler herausgefunden:

1. Die Verabreichung von 4-AP in einer Einzeldosis, die am dritten Tag nach der Verletzung verabreicht wurde, führte zu einer drastischen Verringerung der Dysfunktion, die durch eine Quetschverletzung verursacht wurde, nur wenige Tage nach der Quetschung selbst.
2. Die Wirkung der 4-AP-Behandlung war nach einer Einzeldosis nur von kurzer Dauer und war tatsächlich diagnostisch für das Potenzial, sich in einem Nerv zu erholen, der gequetscht, aber nicht zertrümmert war.
3. Durchtrennte Nerven zeigen auch bei 4-AP-Behandlung keine Erholungsfähigkeit.
4. Die Behandlung in einem täglichen Schema führte bei diesen Tieren zu einer tiefgreifenden, dauerhaften und dauerhaften Verbesserung der Genesungsgeschwindigkeit.

4-AP wird bei einigen der empfindlichsten neurologisch angeschlagenen Patienten eingesetzt und ist derzeit eine Hauptbehandlung bei Multipler Sklerose (1). Multiple-Sklerose-Patienten leiden an einer demyelinisierenden Erkrankung, die das Abstreifen der Myelinscheide um Neuronen im peripheren und zentralen Nervensystem verursacht. Die Myelinabdeckung ermöglicht eine normale Impulsleitung, und ohne eine solche Abdeckung sind Impulse klein, beeinträchtigt, behindert und unwirksam. Die Erkenntnis, dass Quetschverletzungen an Nerven nicht nur die axonalen Fasern durchtrennen, sondern auch einige Populationen von Nervenzellen demyelinisieren, hat zu der Idee geführt, die Behandlung von traumatischen Verletzungen peripherer Nerven bei Menschen unter Verwendung von 4-AP zu untersuchen.

Vorherige Daten

4-AP wurde seit den frühen 1980er Jahren am Menschen untersucht, und die Grundsätze der sicheren Anwendung sind sehr gut etabliert. Für die Zwecke dieses Vorschlags wird die Formulierung mit sofortiger Freisetzung von 4-AP, manchmal als Fampridin bezeichnet, als IR 4-AP bezeichnet. Die vorgeschlagene Version des in dieser Studie verwendeten Medikaments ist eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung von 4-AP, genannt Dalfampridin, die unter dem Handelsnamen AMPYRA von Acorda Therapeutics vermarktet wurde. Seit kurzem ist diese Formulierung mit verlängerter Freisetzung als Generikum erhältlich, das als Generikum AMPYRA oder Dalfampridin bezeichnet wird. Es gelten im Wesentlichen identische Prinzipien, ob 4-AP in einer oral verfügbaren Formulierung mit sofortiger Freisetzung (IR 4-AP) oder einer oral verfügbaren Formulierung mit verzögerter Freisetzung (Dalfampridin) bereitgestellt wird. Die Sicherheit von 4-AP scheint ausschließlich durch Serumspiegel bestimmt zu werden.

Es ist seit langem bekannt, dass das bedeutendste Sicherheitsrisiko in Bezug auf 4-AP eine erhöhte Häufigkeit von Krampfanfällen ist, die bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auftritt, wenn die Serumspiegel 100 ng/ml überschreiten. Daher werden Dosierungen gewählt, um Serumspiegel aufrechtzuerhalten, die 50–60 ng/ml nicht überschreiten. In diesem Vorschlag werden 5 mg des Studienmedikaments einmal alle sechs Stunden verabreicht, was einer Gesamtdosis von 20 mg pro Tag entspricht. Diese Gesamtdosis hat, wie aus mehreren früheren Studien zu 4-AP mit sofortiger Freisetzung hervorgeht, selbst in der fragilen Population von Patienten mit Multipler Sklerose ein hervorragendes Sicherheitsprofil. Eine Retard-Formulierung von 4-AP (AMPYRA®) in dieser gleichen Dosis ist von der FDA für die Verwendung in der Multiple-Sklerose-Population zugelassen, selbst bei einem bekannten Risiko für Krampfanfälle bei diesen Patienten.

Es ist wichtig zu beachten, dass mehrere Studien zu 4-AP auch Patienten mit chronischem Schlaganfall, chronischer Rückenmarksverletzung, transversaler Myelitis, primärer Lateralsklerose, Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom, Augennystagmus, nichtarteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie, spinaler Muskelatrophie, Chronisches Guillain-Barre-Syndrom, episodische Ataxie Typ 2, obstruktive Schlafapnoe und spinozerebelläre Ataxien. Allein in den USA wurden über 45 klinische Studien durchgeführt (wie auf Clinicaltrials.gov Webseite). Es gibt auch 49 Primärpublikationen zu den Ergebnissen klinischer Studien zu 4-AP, darunter Patienten mit Multipler Sklerose, chronischer Rückenmarksverletzung, spinozerebellärer Ataxie und chronischem Schlaganfall.

Die vielen Versuche mit 4-AP wurden sowohl mit 4-AP mit sofortiger Freisetzung als auch mit 4-AP mit verzögerter Freisetzung durchgeführt. Der Unterschied zwischen den Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und mit verzögerter Freisetzung besteht darin, dass die Formulierung mit verzögerter Freisetzung hilft, die Spitzen und Täler der Serumspiegel zu verringern, die bei größeren Dosen von Formulierungen mit sofortiger Freisetzung auftreten können.

Die Begründung der Studie besteht darin, die Rolle von 4-Aminopyridin (4AP) bei der Diagnose einer vollständigen (durchtrennten) vs. unvollständigen (nicht durchtrennten) peripheren Nervenverletzung (PNI) zu bewerten. Die Prüfbehandlung wird verwendet, um die Hypothese zu testen, dass 4AP die Identifizierung unvollständiger Verletzungen früher als mit der Standard-Elektrodiagnostik (EDX) und der klinischen Beurteilung ermöglicht.