외상 후 말초 신경 연속성에 대한 단일 용량 약물 진단

이 제안에는 유사하지만 별개의 두 환자 그룹에서 조사할 두 가지 뚜렷한 목표가 포함되어 있습니다.

목표 1: 정형외과 외상으로 인한 신경 기능 장애 설정에서 감각 운동 기능 및 EDX 감도의 회복에 대한 4AP의 기계적인 효과를 조사합니다. 이 목표는 4AP의 경구 1회 투여가 중추 신경계를 포함하지 않는 알려진 사지 손상이 있는 경고 환자에서 외상으로 신경이 차단된 사지에 대한 기능 및 EDX 민감성의 일시적인 복귀를 제공한다는 가설을 테스트합니다.

목표 2: 외과적 개입 후 의원성 신경 손상 환경에서 감각운동 기능 및 EDX 감도의 회복에 대한 4AP의 기계론적 효과를 조사합니다. 이 목표는 신경 기능 장애가 임상 개입의 결과이고 해당 개입 이전의 기능이 손상되지 않은 별도의 환자 그룹에서 목표 1과 동일한 가설을 테스트합니다.

과학적 배경과 격차

근육과 감각 기능을 제어하는 ​​신경에 ​​대한 견인 또는 압착 형태의 신경학적 손상이 일반적입니다. 이러한 부상에 대한 이해가 이제 막 나타나기 시작했기 때문에 잠재적 치료법에 대한 연구가 중요한 다음 단계입니다. Acorda Therapeutics, Inc. 버전의 약물(AMPYRA®)로 동물을 대상으로 수행된 실험을 통해 4-아미노피리딘(4-AP)은 표준화된 말초 신경 압박 손상의 효과를 개선하는 데 현저하게 효과적이었습니다. 실험에 사용된 말초신경손상은 동물의 회복을 측정하기 위해 사용된 말초신경손상 표준모델로 30년 이상 연구되어 온 말초신경 견인 및 압궤손상의 모델이다. 조사관은 다음을 발견했습니다.

1. 손상 후 3일째에 단일 용량으로 4-AP를 투여하면 압착 자체 직후 며칠 만에 압착 손상으로 인한 기능 장애가 크게 감소했습니다.
2. 4-AP 치료의 효과는 1회 투여 후 수명이 짧았고, 실제로 부서지기는 했지만 부서지지 않은 신경에서 회복 가능성을 진단했습니다.
3. 절단된 신경은 4-AP 치료에도 회복 능력을 보이지 않습니다.
4. 일일 요법의 치료로 이 동물의 회복 속도가 심오하고 오래 지속되며 영구적으로 향상되었습니다.

4-AP는 신경학적으로 병든 환자 중 가장 취약한 일부 환자에게 사용되며 현재 다발성 경화증 환경에서 주요 치료법입니다(1). 다발성 경화증 환자는 말초 및 중추 신경계의 뉴런 주변에서 수초가 벗겨지는 탈수초 장애를 앓고 있습니다. 미엘린 덮개는 충동의 정상적인 전도를 허용하며, 그러한 덮개가 없으면 충동은 작고, 손상되고, 방해되고, 비효율적입니다. 신경에 대한 압박 손상이 단순히 축삭 섬유를 절단하는 것이 아니라 신경 세포의 일부 집단을 탈수초화한다는 인식은 4-AP를 사용하여 인간의 말초 신경 외상성 손상의 치료를 연구하는 아이디어로 이어졌습니다.

이전 데이터

4-AP는 1980년대 초부터 인간에 대해 연구되었으며 안전한 사용 원칙이 매우 잘 확립되어 있습니다. 이 제안의 목적을 위해, 때때로 팜프리딘이라고 불리는 4-AP의 즉시 방출 제제는 IR 4-AP로 언급될 것입니다. 이 연구에서 사용된 약물의 제안된 버전은 Acorda Therapeutics에서 상품명 AMPYRA로 시판 중인 달팜프리딘(dalfampridine)이라고 하는 4-AP의 연장 방출 제제입니다. 최근에, 이 서방형 제제는 제네릭 AMPYRA 또는 달팜프리딘(dalfampridine)으로 지칭될 제네릭으로 이용 가능하게 되었습니다. 4-AP가 경구용 즉시 방출 제형(IR 4-AP) 또는 경구용 지속 방출 제형(달팜프리딘)으로 제공되든 본질적으로 동일한 원칙이 적용됩니다. 4-AP의 안전성은 혈청 수준에 의해서만 결정되는 것으로 보입니다.

4-AP와 관련하여 가장 중요한 안전 문제는 발작의 빈도 증가이며, 이는 혈청 수치가 100ng/ml를 초과하는 경우 소수의 환자에서 발생한다는 사실이 오랫동안 인식되어 왔습니다. 따라서 복용량은 50-60ng/ml를 초과하지 않는 혈청 수준을 유지하도록 선택됩니다. 이 제안에서 5mg의 연구 약물을 6시간마다 한 번씩 투여하여 하루 총 투여량을 20mg으로 합니다. 속방형 ​​4-AP에 대한 이전의 여러 연구에서 나타난 바와 같이 이 총 용량은 취약한 다발성 경화증 환자 집단에서도 우수한 안전성 프로파일을 가지고 있습니다. 동일한 용량의 4-AP(AMPYRA®)의 지속 방출 제형은 다발성 경화증 환자에서 알려진 발작 위험이 있는 경우에도 다발성 경화증 집단에서 사용하도록 FDA 승인을 받았습니다.

4-AP에 대한 여러 연구에는 만성 뇌졸중, 만성 척수 손상, 횡단 척수염, 원발성 측삭 경화증, Lambert-Eaton 근무력증 증후군, 안진 증, 비 동맥성 전방 허혈성 시신경 병증, 척수성 근육 위축, 만성 Guillain-Barre 증후군, 삽화성 운동실조 유형 2, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 척수소뇌 운동실조증. 미국에서만 45개 이상의 임상 시험이 수행되었습니다(Clinicaltrials.gov에 나열됨). 웹사이트). 또한 다발성 경화증, 만성 척수 손상, 척수소뇌 실조증 및 만성 뇌졸중 환자를 포함하는 4-AP에 대한 임상 시험 결과에 대한 49개의 주요 간행물이 있습니다.

4-AP에 대한 많은 시험은 즉시 릴리스 4-AP와 지속 ​​릴리스 4-AP를 모두 사용하여 수행되었습니다. 즉시 방출 제형과 지속 방출 제형의 차이점은 지속 방출 제형이 더 많은 용량의 즉시 방출 제형에서 발생할 수 있는 혈청 수준의 최고점과 최저점을 감소시키는 데 도움이 된다는 것입니다.

연구 근거는 완전한(절단된) 대 불완전한(절단되지 않은) 말초 신경 손상(PNI)의 진단에서 4-아미노피리딘(4AP)의 역할을 평가하는 것입니다. 조사 치료는 4AP가 표준 전기 진단(EDX) 및 임상 평가보다 조기에 불완전한 부상을 식별할 수 있다는 가설을 테스트하는 데 사용될 것입니다.