Farmacodiagnóstico de dosis única para la continuidad de los nervios periféricos después de un traumatismo

Esta propuesta contiene dos objetivos distintos para ser investigados en dos grupos de pacientes similares pero distintos.

Objetivo 1: Examinar el efecto mecánico de 4AP en el retorno de la función sensoriomotora y la sensibilidad EDX en el contexto de disfunción nerviosa por traumatismo ortopédico. Este objetivo pone a prueba la hipótesis de que la administración oral única de 4AP proporciona un retorno transitorio de la función y la sensibilidad EDX a la extremidad traumáticamente denervada en pacientes alertas con lesiones conocidas en las extremidades que no afectan al sistema nervioso central.

Objetivo 2: Examinar el efecto mecánico de 4AP en el retorno de la función sensoriomotora y la sensibilidad EDX en el contexto de una lesión nerviosa iatrogénica después de una intervención quirúrgica. Este objetivo prueba la hipótesis idéntica a la del Objetivo 1 en un grupo distinto de pacientes, cuya disfunción nerviosa es el resultado de una intervención clínica, y cuya función antes de esa intervención estaba intacta.

Antecedentes científicos y brechas

Es común la lesión neurológica en forma de tracción o aplastamiento de los nervios que controlan los músculos y la función sensorial. Debido a que la comprensión de estas lesiones recién ahora está comenzando a surgir, la investigación sobre tratamientos potenciales es un próximo paso importante. A través de experimentos realizados en animales con la versión del fármaco (AMPYRA®) de Acorda Therapeutics, Inc., la 4-aminopiridina (4-AP) ha sido notablemente eficaz para mejorar el efecto de una lesión estandarizada por aplastamiento de nervio periférico. La lesión del nervio periférico utilizada en los experimentos fue un modelo estándar de lesión del nervio periférico utilizado para medir la recuperación en animales y es un modelo de lesión por tracción y aplastamiento del nervio periférico que se ha estudiado durante más de treinta años. Los investigadores han encontrado que:

1. La administración de 4-AP en una dosis única administrada el día tres después de la lesión condujo a una reducción drástica de la disfunción provocada por una lesión por aplastamiento solo unos días después del aplastamiento.
2. El efecto del tratamiento con 4-AP fue de corta duración después de una sola dosis y, en efecto, fue un diagnóstico del potencial de recuperación de un nervio aplastado pero no destrozado.
3. Los nervios cortados no muestran capacidad de recuperación incluso con el tratamiento 4-AP.
4. El tratamiento en un régimen diario condujo a una mejora profunda, duradera y permanente en la velocidad de recuperación de estos animales.

El 4-AP se usa en algunos de los pacientes con enfermedades neurológicas más frágiles y actualmente es un tratamiento principal en el contexto de la esclerosis múltiple (1). Los pacientes con esclerosis múltiple sufren un trastorno desmielinizante que provoca el desprendimiento de la vaina de mielina alrededor de las neuronas en el sistema nervioso periférico y central. La cubierta de mielina permite la conducción normal de los impulsos y, sin dicha cubierta, los impulsos son pequeños, deteriorados, impedidos e ineficaces. El reconocimiento de que las lesiones por aplastamiento de los nervios no solo cortan las fibras axonales sino que también desmielinizan algunas poblaciones de células nerviosas ha llevado a la idea de estudiar el tratamiento de las lesiones traumáticas de los nervios periféricos en humanos usando 4-AP.

Datos anteriores

El 4-AP se ha estudiado en humanos desde principios de la década de 1980 y los principios de uso seguro están muy bien establecidos. A los efectos de esta propuesta, la formulación de liberación inmediata de 4-AP, a veces denominada fampridina, se denominará IR 4-AP. La versión propuesta del fármaco utilizado en este estudio es una formulación de liberación prolongada de 4-AP, llamada dalfampridina, que fue comercializada con el nombre comercial AMPYRA por Acorda Therapeutics. Recientemente, esta formulación de liberación prolongada está disponible como genérico, que se denominará AMPYRA genérico o dalfampridina. Se aplican principios esencialmente idénticos ya sea que el 4-AP se proporcione en una formulación de liberación inmediata disponible por vía oral (IR 4-AP) o una formulación de liberación sostenida disponible por vía oral (dalfampridina). La seguridad de 4-AP parece estar determinada únicamente por los niveles séricos.

Durante mucho tiempo se ha reconocido que la preocupación de seguridad más importante con respecto al 4-AP es una mayor frecuencia de convulsiones, que ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes si los niveles séricos superan los 100 ng/ml. Por lo tanto, las dosis se eligen para mantener niveles séricos que no superen los 50-60 ng/ml. En esta propuesta, se administrarán 5 mg del fármaco del estudio una vez cada seis horas, para una dosis total diaria de 20 mg. Esta dosis total, como lo indican varios estudios previos sobre 4-AP de liberación inmediata, tiene un excelente perfil de seguridad incluso en la frágil población de pacientes con esclerosis múltiple. Una formulación de liberación sostenida de 4-AP (AMPYRA®) en esta misma dosis está aprobada por la FDA para su uso en la población con esclerosis múltiple incluso con un riesgo conocido de actividad convulsiva en estos pacientes.

Es importante señalar que múltiples estudios sobre 4-AP también incluyen pacientes con accidente cerebrovascular crónico, lesión crónica de la médula espinal, mielitis transversa, esclerosis lateral primaria, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, nistagmo ocular, neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, atrofia muscular espinal, síndrome de Guillain-Barré crónico, ataxia episódica tipo 2, apnea obstructiva del sueño y ataxias espinocerebelosas. Se han realizado más de 45 ensayos clínicos solo en los EE. UU. (como se indica en Clinicaltrials.gov sitio web). También hay 49 publicaciones principales sobre resultados de ensayos clínicos sobre 4-AP, que incluyen pacientes con esclerosis múltiple, lesión crónica de la médula espinal, ataxias espinocerebelosas y accidente cerebrovascular crónico.

Los numerosos ensayos sobre 4-AP se han realizado utilizando 4-AP de liberación inmediata y 4-AP de liberación sostenida. La diferencia entre las formulaciones de liberación inmediata y de liberación sostenida es que la formulación de liberación sostenida ayuda a disminuir los picos y valles en los niveles séricos que pueden ocurrir con dosis más altas de formulaciones de liberación inmediata.

La justificación del estudio es evaluar el papel de la 4-aminopiridina (4AP) en el diagnóstico de lesión nerviosa periférica (PNI) completa (cortada) frente a incompleta (no cortada). El tratamiento en investigación se utilizará para probar la hipótesis de que 4AP permite la identificación de lesiones incompletas antes que el electrodiagnóstico estándar (EDX) y la evaluación clínica.