外傷後の末梢神経継続のための単回投与薬理学的診断

この提案には、2つの類似しているが異なる患者グループで調査される2つの異なる目的が含まれています。

目的 1: 整形外科的外傷による神経機能障害の設定における感覚運動機能および EDX 感受性の回復に対する 4AP の機構的効果を調べること。 この目的は、4AP の経口 1 回投与が、中枢神経系を含まない既知の四肢損傷を有する覚醒状態の患者において、外傷により除神経された四肢に対する一時的な機能回復および EDX 感受性を提供するという仮説を検証するものです。

目的 2: 外科的介入後の医原性神経損傷の設定における感覚運動機能および EDX 感度の回復に対する 4AP の機構的効果を調べること。 この目的は、神経機能不全が臨床的介入の結果であり、その介入前の機能が損なわれていない患者の異なるグループで、目的1と同じ仮説を検証します。

科学的背景とギャップ

筋肉や感覚機能を制御する神経への牽引または圧挫という形の神経損傷が一般的です。 これらの損傷の理解は、まだ始まったばかりであるため、潜在的な治療法に関する研究は重要な次のステップです. Acorda Therapeutics, Inc. バージョンの薬剤 (AMPYRA®) を使用して動物で実施された実験を通じて、4-アミノピリジン (4-AP) は、標準化された末梢神経圧挫損傷の影響を改善するのに驚くほど効果的でした。 実験で使用された末梢神経損傷は、動物の回復を測定するために使用される末梢神経損傷の標準モデルであり、30 年以上にわたって研究されてきた末梢神経牽引および圧挫損傷のモデルです。 調査員は次のことを発見しました。

1. 損傷後 3 日目に 4-AP を単回投与すると、クラッシュ自体のわずか数日後に、クラッシュ損傷によってもたらされる機能障害が劇的に減少しました。
2. 4-AP 治療の効果は、1 回の投与では短命であり、事実上、粉砕されたが粉砕されていない神経が回復する可能性を診断するものでした.
3. 切断された神経は、4-AP 治療を行っても回復する能力がありません。
4. 毎日のレジメンでの治療により、これらの動物の回復速度が大幅に持続的かつ永続的に改善されました。

4-AP は、最も脆弱な神経疾患患者の一部に使用され、現在、多発性硬化症の設定における主要な治療法です (1)。 多発性硬化症の患者は、末梢神経系および中枢神経系のニューロンの周囲からミエリン鞘が剥がれる脱髄障害に苦しんでいます。 ミエリンの覆いは衝動の正常な伝導を可能にし、そのような覆いがなければ、衝動は小さく、損なわれ、妨げられ、効果がありません. 神経への圧挫損傷は単に軸索線維を切断するだけでなく、神経細胞の一部の集団を脱髄させるという認識は、4-AP を使用してヒトの末梢神経外傷の治療を研究するという考えにつながりました。

前のデータ

4-AP は 1980 年代初頭から人間で研究されており、安全な使用の原則は非常に確立されています。 この提案の目的のために、ファンプリジンと呼ばれることもある 4-AP の即時放出製剤は、IR 4-AP と呼ばれます。 この研究で使用された薬剤の提案されたバージョンは、ダルファンプリジンと呼ばれる 4-AP の持続放出製剤であり、Acorda Therapeutics によって商品名 AMPYRA で販売されていました。 最近、この持続放出製剤がジェネリックとして入手できるようになり、ジェネリック AMPYRA またはダルファンプリジンと呼ばれることになります。 4-APが経口利用可能な即時放出製剤(IR 4-AP)または経口利用可能な持続放出製剤(ダルファンプリジン)で提供されるかどうかにかかわらず、本質的に同一の原則が適用されます。 4-AP の安全性は、血清レベルのみによって決定されるようです。

4-AP に関する最も重大な安全上の懸念は、血清レベルが 100 ng/ml を超える場合にごく一部の患者で発生する発作の頻度の増加であることが長い間認識されてきました。 したがって、用量は50～60ng/mlを超えない血清レベルを維持するように選択されます。 この提案では、5 mg の治験薬を 6 時間ごとに 1 回投与し、1 日あたりの総投与量を 20 mg とします。 この総用量は、即時放出型 4-AP に関する以前の複数の研究で示されているように、多発性硬化症患者の脆弱な集団においても優れた安全性プロファイルを示しています。 これと同じ用量での 4-AP (AMPYRA®) の徐放性製剤は、多発性硬化症患者における発作活動のリスクが知られている場合でも、これらの患者での使用が FDA によって承認されています。

4-APに関する複数の研究には、慢性脳卒中、慢性脊髄損傷、横断性脊髄炎、原発性側索硬化症、ランバート・イートン筋無力症症候群、眼振、非動脈性前部虚血性視神経症、脊髄性筋萎縮症の患者も含まれていることに注意することが重要です。慢性ギラン・バレー症候群、エピソード性運動失調タイプ 2、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、脊髄小脳性運動失調症。 米国だけで 45 以上の臨床試験が実施されています (Clinicaltrials.gov に記載されているとおり)。 Webサイト）。 多発性硬化症、慢性脊髄損傷、脊髄小脳失調症、慢性脳卒中の患者を含む、4-AP の臨床試験結果に関する 49 の主要な出版物もあります。

4-AP に関する多くの試験は、即時放出型 4-AP と徐放型 4-AP の両方を使用して実施されています。 即時放出製剤と持続放出製剤との違いは、持続放出製剤は、より大量の即時放出製剤で発生する可能性がある血清レベルのピークと谷を減少させるのに役立つことです。

研究の根拠は、完全 (切断) 対不完全 (切断されていない) 末梢神経損傷 (PNI) の診断における 4-アミノピリジン (4AP) の役割を評価することです。 治験治療は、4AP が標準的な電気診断 (EDX) および臨床評価よりも早期に不完全な損傷を特定できるという仮説を検証するために使用されます。