Um farmacodiagnóstico de dose única para continuidade do nervo periférico após trauma

Esta proposta contém dois objetivos distintos a serem investigados em dois grupos de pacientes semelhantes, mas distintos.

Objetivo 1: Examinar o efeito mecanicista de 4AP no retorno da função sensório-motora e sensibilidade EDX no cenário de disfunção nervosa de trauma ortopédico. Este objetivo testa a hipótese de que a administração oral única de 4AP fornece retorno transitório da função e sensibilidade EDX ao membro traumaticamente desnervado em pacientes alertas com lesões conhecidas nos membros que não envolvem o sistema nervoso central.

Objetivo 2: Examinar o efeito mecanicista do 4AP no retorno da função sensório-motora e sensibilidade EDX no cenário de lesão nervosa iatrogênica após intervenção cirúrgica. Este objetivo testa a mesma hipótese do objetivo 1 em um grupo distinto de pacientes, cuja disfunção nervosa é resultado de uma intervenção clínica e cuja função antes dessa intervenção estava intacta.

Antecedentes científicos e lacunas

A lesão neurológica na forma de tração ou esmagamento dos nervos que controlam os músculos e a função sensorial é comum. Como a compreensão dessas lesões está apenas começando a surgir, a pesquisa sobre possíveis tratamentos é um próximo passo importante. Por meio de experimentos realizados em animais com a versão da droga Acorda Therapeutics, Inc. (AMPYRA®), a 4-aminopiridina (4-AP) tem sido notavelmente eficaz na melhora do efeito de uma lesão padronizada por esmagamento do nervo periférico. A lesão do nervo periférico usada nos experimentos foi um modelo padrão de lesão do nervo periférico usado para medir a recuperação em animais e é um modelo de tração do nervo periférico e lesão por esmagamento que foi estudado por mais de trinta anos. Os investigadores descobriram que:

1. A administração de 4-AP em dose única administrada no terceiro dia após a lesão levou a uma redução drástica na disfunção proporcionada por uma lesão por esmagamento poucos dias após a própria esmagamento.
2. O efeito do tratamento com 4-AP foi de curta duração após uma única dose e foi, de fato, diagnóstico do potencial de recuperação em um nervo que foi esmagado, mas não quebrado.
3. Os nervos cortados não mostram capacidade de recuperação, mesmo com o tratamento com 4-AP.
4. O tratamento em regime diário levou a uma melhora profunda, duradoura e permanente na velocidade de recuperação desses animais.

O 4-AP é usado em alguns dos pacientes com doenças neurológicas mais frágeis e é atualmente um tratamento de linha principal no cenário da esclerose múltipla (1). Pacientes com esclerose múltipla sofrem de um distúrbio desmielinizante que causa a descamação da bainha de mielina ao redor dos neurônios no sistema nervoso periférico e central. A cobertura de mielina permite a condução normal dos impulsos e, sem essa cobertura, os impulsos são pequenos, prejudicados, impedidos e ineficazes. O reconhecimento de que lesões por esmagamento de nervos não apenas cortam as fibras axonais, mas também desmielinizam algumas populações de células nervosas, levou à ideia de estudar o tratamento de lesões traumáticas de nervos periféricos em humanos usando 4-AP.

Dados anteriores

O 4-AP tem sido estudado em humanos desde o início da década de 1980, e os princípios de uso seguro estão extremamente bem estabelecidos. Para os fins desta proposta, a formulação de liberação imediata de 4-AP, às vezes chamada de fampridina, será referida como IR 4-AP. A versão proposta da droga usada neste estudo é uma formulação de liberação prolongada de 4-AP, denominada dalfampridina, que foi comercializada sob o nome comercial de AMPYRA, pela Acorda Therapeutics. Recentemente, esta formulação de liberação prolongada tornou-se disponível como um genérico, que será referido como AMPYRA genérico ou dalfampridina. Princípios essencialmente idênticos se aplicam quer o 4-AP seja fornecido em uma formulação de liberação imediata disponível por via oral (IR 4-AP) ou uma formulação de liberação sustentada disponível por via oral (dalfampridina). A segurança do 4-AP parece ser determinada apenas pelos níveis séricos.

Há muito se reconhece que a preocupação de segurança mais significativa em relação ao 4-AP é uma frequência aumentada de convulsões, que ocorre em uma pequena porcentagem de pacientes se os níveis séricos excederem 100 ng/ml. Portanto, as dosagens são escolhidas para manter os níveis séricos que não excedam 50-60ng/ml. Nesta proposta, 5mg da droga em estudo serão administrados uma vez a cada seis horas, para uma dosagem total por dia de 20 mg. Essa dose total, conforme indicado por vários estudos anteriores sobre 4-AP de liberação imediata, tem um excelente perfil de segurança mesmo na frágil população de pacientes com esclerose múltipla. Uma formulação de liberação sustentada de 4-AP (AMPYRA®) nesta mesma dose foi aprovada pela FDA para uso na população com esclerose múltipla, mesmo com um risco conhecido de atividade convulsiva nesses pacientes.

É importante notar que vários estudos sobre 4-AP também incluem pacientes com acidente vascular cerebral crônico, lesão crônica da medula espinhal, mielite transversa, esclerose lateral primária, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, nistagmo ocular, neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, atrofia muscular espinhal, síndrome de Guillain-Barré crônica, ataxia episódica tipo 2, apneia obstrutiva do sono e ataxias espinocerebelares. Mais de 45 ensaios clínicos foram conduzidos apenas nos EUA (conforme listado no Clinicaltrials.gov local na rede Internet). Há também 49 publicações primárias sobre resultados de ensaios clínicos com 4-AP, que incluem pacientes com esclerose múltipla, lesão crônica da medula espinhal, ataxias espinocerebelares e acidente vascular cerebral crônico.

Os muitos ensaios com 4-AP foram conduzidos usando 4-AP de liberação imediata e 4-AP de liberação sustentada. A diferença entre as formulações de liberação imediata e de liberação sustentada é que a formulação de liberação sustentada ajuda a diminuir os picos e vales nos níveis séricos que podem ocorrer com doses maiores de formulações de liberação imediata.

A justificativa do estudo é avaliar o papel da 4-aminopiridina (4AP) no diagnóstico de lesão de nervo periférico (PNI) completa (cortada) versus incompleta (não cortada). O tratamento experimental será usado para testar a hipótese de que o 4AP permite a identificação de lesões incompletas mais cedo do que o eletrodiagnóstico padrão (EDX) e a avaliação clínica.