Jednodávková farmakodiagnostika pro kontinuitu periferního nervu po traumatu

Tento návrh obsahuje dva odlišné cíle, které mají být zkoumány u dvou podobných, ale odlišných skupin pacientů.

Cíl 1: Zkoumat mechanistický efekt 4AP na návrat senzomotorické funkce a EDX senzitivity v podmínkách nervové dysfunkce z ortopedického traumatu. Tento cíl testuje hypotézu, že perorální jednorázové podání 4AP poskytuje přechodný návrat funkce a EDX citlivosti na traumaticky denervovanou končetinu u bdělých pacientů se známými poraněními končetin, která nezahrnují centrální nervový systém.

Cíl 2: Zkoumat mechanistický efekt 4AP na návrat senzomotorické funkce a EDX senzitivity v podmínkách iatrogenního poranění nervu po chirurgické intervenci. Tento cíl testuje identickou hypotézu jako v Cíli 1 na odlišné skupině pacientů, jejichž nervová dysfunkce je výsledkem klinického zásahu a jejichž funkce před tímto zásahem byla intaktní.

Vědecké pozadí a mezery

Neurologické poranění ve formě tahu nebo rozdrcení nervů, které ovládají svaly a smyslové funkce, je běžné. Protože pochopení těchto zranění se teprve začíná objevovat, je výzkum potenciálních léčebných postupů důležitým dalším krokem. Prostřednictvím experimentů prováděných na zvířatech s verzí léku Acorda Therapeutics, Inc. (AMPYRA®) byl 4-aminopyridin (4-AP) překvapivě účinný při zmírňování účinku standardizovaného poškození periferního nervu. Poranění periferních nervů použité v experimentech bylo standardním modelem poškození periferních nervů používaným k měření zotavení u zvířat a je modelem trakce periferního nervu a poškození rozdrcením, který byl studován více než třicet let. Vyšetřovatelé zjistili, že:

1. Podávání 4-AP v jedné dávce podané třetí den po poranění vedlo k drastickému snížení dysfunkce způsobené rozdrcením jen několik dní po samotném rozdrcení.
2. Účinek léčby 4-AP byl po jedné dávce krátkodobý a ve skutečnosti byl diagnostickým potenciálem zotavení v nervu, který byl rozdrcen, ale ne roztříštěn.
3. Přerušené nervy nevykazují žádnou schopnost se zotavit ani při léčbě 4-AP.
4. Léčba v denním režimu vedla u těchto zvířat k hlubokému, trvalému a trvalému zlepšení rychlosti zotavení.

4-AP se používá u některých z nejkřehčích neurologicky nemocných pacientů a v současnosti je hlavní léčbou roztroušené sklerózy (1). Pacienti s roztroušenou sklerózou trpí demyelinizační poruchou, která způsobuje odlupování myelinové pochvy z okolí neuronů v periferním a centrálním nervovém systému. Myelinový obal umožňuje normální vedení impulsů a bez takového krytu jsou impulsy malé, narušené, ztížené a neúčinné. Poznání, že rozdrcená poranění nervů nejen přeruší axonální vlákna, ale také demyelinizují některé populace nervových buněk, vedlo k myšlence studovat léčbu traumatických poranění periferních nervů u lidí pomocí 4-AP.

Předchozí data

4-AP byl studován na lidech od počátku 80. let 20. století a zásady bezpečného užívání jsou velmi dobře zavedené. Pro účely tohoto návrhu bude formulace s okamžitým uvolňováním 4-AP, někdy nazývaná fampridin, označována jako IR 4-AP. Navrhovaná verze léku použitého v této studii je formulace 4-AP s prodlouženým uvolňováním, nazývaná dalfampridin, která byla prodávána pod obchodním názvem AMPYRA společností Acorda Therapeutics. Nedávno se tato formulace s prodlouženým uvolňováním stala dostupnou jako generikum, které bude označováno jako generický AMPYRA nebo dalfampridin. V podstatě identické principy platí, ať už je 4-AP poskytován v orálně dostupné formulaci s okamžitým uvolňováním (IR 4-AP) nebo v orálně dostupné formulaci s prodlouženým uvolňováním (dalfampridin). Zdá se, že bezpečnost 4-AP je určena výhradně hladinami v séru.

Již dlouho se uznává, že nejvýznamnějším bezpečnostním problémem týkajícím se 4-AP je zvýšená frekvence záchvatů, ke kterým dochází u malého procenta pacientů, pokud hladiny v séru překročí 100 ng/ml. Proto se dávky volí tak, aby se udržely hladiny v séru, které nepřesahují 50-60 ng/ml. V tomto návrhu bude 5 mg studovaného léčiva podáváno jednou za šest hodin, v celkové dávce 20 mg za den. Tato celková dávka, jak naznačují četné předchozí studie o 4-AP s okamžitým uvolňováním, má vynikající bezpečnostní profil i u křehké populace pacientů s roztroušenou sklerózou. Formulace s prodlouženým uvolňováním 4-AP (AMPYRA®) v této stejné dávce je schválena FDA pro použití u populace s roztroušenou sklerózou i se známým rizikem záchvatové aktivity u těchto pacientů.

Je důležité poznamenat, že četné studie o 4-AP také zahrnují pacienty s chronickou cévní mozkovou příhodou, chronickým poraněním míchy, transverzální myelitidou, primární laterální sklerózou, Lambert-Eatonovým myastenickým syndromem, očním nystagmem, nonarteriální přední ischemickou neuropatií zrakového nervu, spinální svalovou atrofií, chronický syndrom Guillain-Barre, epizodická ataxie typu 2, obstrukční spánková apnoe a spinocerebelární ataxie. Jen v USA bylo provedeno více než 45 klinických studií (jak je uvedeno na Clinicaltrials.gov webová stránka). Existuje také 49 primárních publikací o výsledcích klinických studií 4-AP, které zahrnují pacienty s roztroušenou sklerózou, chronickým poraněním míchy, spinocerebelární ataxií a chronickou cévní mozkovou příhodou.

Bylo provedeno mnoho zkoušek s 4-AP s použitím jak 4-AP s okamžitým uvolňováním, tak 4-AP s prodlouženým uvolňováním. Rozdíl mezi formulacemi s okamžitým uvolňováním a prodlouženým uvolňováním je v tom, že formulace s prodlouženým uvolňováním pomáhá snižovat vrcholy a minima v sérových hladinách, které se mohou vyskytnout u větších dávek formulací s okamžitým uvolňováním.

Cílem studie je vyhodnotit roli 4-aminopyridinu (4AP) v diagnóze kompletního (odříznutého) vs. neúplného (neodstraněného) poškození periferního nervu (PNI). Výzkumná léčba bude použita k testování hypotézy, že 4AP umožňuje identifikaci neúplných poranění dříve než standardní elektrodiagnostické (EDX) a klinické hodnocení.