En farmakodiagnostik för engångsdos för perifer nervkontinuitet efter trauma

Detta förslag innehåller två distinkta syften som ska utredas i två liknande men distinkta patientgrupper.

Syfte 1: Att undersöka den mekanistiska effekten av 4AP på återkomsten av sensorimotorisk funktion och EDX-känslighet vid nervdysfunktion från ortopediskt trauma. Detta mål testar hypotesen att oral engångsadministrering av 4AP ger övergående återgång av funktion och EDX-känslighet till den traumatiskt denerverade extremiteten hos alerta patienter med kända extremitetsskador som inte involverar det centrala nervsystemet.

Syfte 2: Att undersöka den mekanistiska effekten av 4AP på återkomsten av sensorimotorisk funktion och EDX-känslighet vid iatrogen nervskada efter kirurgiskt ingrepp. Detta mål testar den identiska hypotesen som i mål 1 i en distinkt grupp patienter, vars nervdysfunktion är resultatet av en klinisk intervention och vars funktion före den interventionen var intakt.

Vetenskaplig bakgrund och luckor

Neurologisk skada i form av drag eller kläm på nerver som styr muskler och känselfunktion är vanligt. Eftersom en förståelse för dessa skador först nu börjar växa fram är forskning om potentiella behandlingar ett viktigt nästa steg. Genom experiment utförda på djur med Acorda Therapeutics, Inc.-versionen av läkemedlet (AMPYRA®), har 4-aminopyridin (4-AP) varit slående effektivt för att lindra effekten av en standardiserad perifer nervkrossskada. Den perifera nervskadan som användes i experimenten var en standardmodell av perifer nervskada som användes för att mäta återhämtning hos djur och är en modell av perifer nervdrag och krossskada som har studerats i över trettio år. Utredarna har funnit att:

1. 4-AP-administrering i en enda dos som gavs dag tre efter skadan ledde till en drastisk minskning av dysfunktionen som en krossskada gav bara dagar efter själva krossningen.
2. Effekten av 4-AP-behandlingen var kortvarig efter en engångsdos och var i själva verket diagnostisk för potentialen att återhämta sig i en nerv som var krossad men inte krossad.
3. Avskurna nerver visar ingen kapacitet att återhämta sig även med 4-AP-behandling.
4. Behandlingen i en daglig regim ledde till en djupgående, bestående, permanent förbättring av återhämtningshastigheten hos dessa djur.

4-AP används på några av de ömtåligaste neurologiskt sjuka patienterna och är för närvarande en huvudlinjebehandling vid multipel skleros (1). Patienter med multipel skleros lider av en demyeliniserande störning som orsakar att myelinskidan avlägsnas från runt nervceller i det perifera och centrala nervsystemet. Myelinhöljet möjliggör normal ledning av impulser och utan sådan täckning är impulserna små, försämrade, hämmade och ineffektiva. Insikten om att klämskador på nerver inte bara skär av de axonala fibrerna utan också avmyelinerar en del av nervcellerna har lett till idén att studera behandlingen av traumatiska skador på perifera nerver hos människor med 4-AP.

Tidigare data

4-AP har studerats på människor sedan början av 1980-talet, och principerna för säker användning är mycket väl etablerade. För syftet med detta förslag kommer formuleringen för omedelbar frisättning av 4-AP, ibland kallad fampridin, att hänvisas till som IR 4-AP. Den föreslagna versionen av läkemedlet som används i denna studie är en formulering med förlängd frisättning av 4-AP, kallad dalfampridin, som marknadsfördes under handelsnamnet AMPYRA av Acorda Therapeutics. Nyligen har denna formulering med förlängd frisättning blivit tillgänglig som en generisk, som kommer att kallas generisk AMPYRA eller dalfampridin. I huvudsak identiska principer gäller oavsett om 4-AP tillhandahålls i en oralt tillgänglig formulering med omedelbar frisättning (IR 4-AP) eller en oralt tillgänglig formulering med fördröjd frisättning (dalfampridin). Säkerheten för 4-AP verkar enbart bestämmas av serumnivåerna.

Det har länge varit känt att det viktigaste säkerhetsproblemet med 4-AP är en ökad frekvens av anfall, som inträffar hos en liten andel av patienterna om serumnivåerna överstiger 100 ng/ml. Därför väljs doser för att bibehålla serumnivåer som inte överstiger 50-60 ng/ml. I detta förslag kommer 5 mg av studieläkemedlet att administreras en gång var sjätte timme, för en total dos per dag på 20 mg. Denna totala dos, som indikeras av flera tidigare studier på omedelbar frisättning av 4-AP, har en utmärkt säkerhetsprofil även i den bräckliga populationen av patienter med multipel skleros. En formulering med fördröjd frisättning av 4-AP (AMPYRA®) i samma dos är FDA-godkänd för användning i multipel sklerospopulationen även med en känd risk för anfallsaktivitet hos dessa patienter.

Det är viktigt att notera att flera studier på 4-AP även inkluderar patienter med kronisk stroke, kronisk ryggmärgsskada, transversell myelit, primär lateral skleros, Lambert-Eatons myasteniska syndrom, okulär nystagmus, icke-arteritisk främre ischemisk optisk neuropati, spinal muskelatrofi, kroniskt Guillain-Barre syndrom, episodisk ataxi typ 2, obstruktiv sömnapné och spinocerebellär ataxi. Över 45 kliniska prövningar har utförts enbart i USA (som listat på Clinicaltrials.gov hemsida). Det finns också 49 primära publikationer om resultat av kliniska prövningar på 4-AP, som inkluderar patienter med multipel skleros, kronisk ryggmärgsskada, spinocerebellär ataxi och kronisk stroke.

De många försöken med 4-AP har utförts med både omedelbar frisättning 4-AP och fördröjd frisättning 4-AP. Skillnaden mellan formuleringarna för omedelbar frisättning och fördröjd frisättning är att formuleringen med fördröjd frisättning hjälper till att minska topparna och dalarna i serumnivåer som kan inträffa med större doser av formuleringar med omedelbar frisättning.

Studiens motivering är att utvärdera rollen av 4-aminopyridin (4AP) vid diagnosen av fullständig (avskuren) kontra ofullständig (icke-avskuren) perifer nervskada (PNI). Undersökningsbehandlingen kommer att användas för att testa hypotesen att 4AP tillåter identifiering av ofullständiga skador tidigare än standard elektrodiagnostisk (EDX) och klinisk bedömning.