Una dose singola farmaco-diagnostica per la continuità del nervo periferico dopo il trauma

Questa proposta contiene due obiettivi distinti da indagare in due gruppi di pazienti simili ma distinti.

Obiettivo 1: esaminare l'effetto meccanicistico di 4AP sul ritorno della funzione sensomotoria e sulla sensibilità EDX nel contesto della disfunzione nervosa da trauma ortopedico. Questo obiettivo verifica l'ipotesi che la somministrazione orale una tantum di 4AP fornisca un ritorno transitorio della funzione e della sensibilità EDX all'arto traumaticamente denervato in pazienti vigili con lesioni note dell'arto che non coinvolgono il sistema nervoso centrale.

Obiettivo 2: esaminare l'effetto meccanicistico di 4AP sul ritorno della funzione sensomotoria e sulla sensibilità EDX nel contesto di lesioni nervose iatrogene dopo intervento chirurgico. Questo obiettivo verifica l'identica ipotesi dell'obiettivo 1 in un gruppo distinto di pazienti, la cui disfunzione nervosa è il risultato di un intervento clinico e la cui funzione prima di tale intervento era intatta.

Contesto scientifico e lacune

Le lesioni neurologiche sotto forma di trazione o schiacciamento dei nervi che controllano i muscoli e la funzione sensoriale sono comuni. Poiché la comprensione di queste lesioni sta cominciando a emergere solo ora, la ricerca sui potenziali trattamenti è un importante passo successivo. Attraverso esperimenti condotti su animali con la versione Acorda Therapeutics, Inc. del farmaco (AMPYRA®), la 4-aminopiridina (4-AP) si è dimostrata straordinariamente efficace nel migliorare l'effetto di una lesione standardizzata da schiacciamento del nervo periferico. La lesione del nervo periferico utilizzata negli esperimenti era un modello standard di lesione del nervo periferico utilizzato per misurare il recupero negli animali ed è un modello di trazione del nervo periferico e lesione da schiacciamento che è stato studiato per oltre trent'anni. Gli inquirenti hanno accertato che:

1. La somministrazione di 4-AP in un'unica dose somministrata il terzo giorno dopo l'infortunio ha portato a una drastica riduzione della disfunzione causata da un trauma da schiacciamento pochi giorni dopo lo schiacciamento stesso.
2. L'effetto del trattamento con 4-AP è stato di breve durata dopo una singola dose ed è stato, in effetti, diagnostico del potenziale recupero in un nervo che è stato schiacciato ma non frantumato.
3. I nervi recisi non mostrano alcuna capacità di recupero anche con il trattamento 4-AP.
4. Il trattamento in un regime quotidiano ha portato a un miglioramento profondo, duraturo e permanente della velocità di recupero in questi animali.

4-AP è utilizzato in alcuni dei pazienti più fragili con problemi neurologici ed è attualmente un trattamento principale nel contesto della sclerosi multipla (1). I pazienti affetti da sclerosi multipla soffrono di un disturbo demielinizzante che causa la rimozione della guaina mielinica dai neuroni del sistema nervoso periferico e centrale. La copertura mielinica consente la normale conduzione degli impulsi e, senza tale copertura, gli impulsi sono piccoli, compromessi, ostacolati e inefficaci. Il riconoscimento che le lesioni da schiacciamento ai nervi non si limitano a recidere le fibre assonali ma demielinizzano anche alcune popolazioni di cellule nervose ha portato all'idea di studiare il trattamento delle lesioni traumatiche dei nervi periferici negli esseri umani utilizzando 4-AP.

Dati precedenti

Il 4-AP è stato studiato negli esseri umani dall'inizio degli anni '80 e i principi di un utilizzo sicuro sono estremamente ben stabiliti. Ai fini di questa proposta, la formulazione a rilascio immediato di 4-AP, a volte chiamata fampridina, sarà indicata come IR 4-AP. La versione proposta del farmaco utilizzato in questo studio è una formulazione a rilascio prolungato di 4-AP, chiamata dalfampridina, che è stata commercializzata con il nome commerciale AMPYRA, da Acorda Therapeutics. Recentemente, questa formulazione a rilascio prolungato è diventata disponibile come generico, che verrà indicato come AMPYRA generico o dalfampridina. Principi sostanzialmente identici si applicano sia che il 4-AP sia fornito in una formulazione a rilascio immediato disponibile per via orale (IR 4-AP) o in una formulazione a rilascio prolungato disponibile per via orale (dalfampridina). La sicurezza del 4-AP sembra essere determinata esclusivamente dai livelli sierici.

È stato a lungo riconosciuto che il problema di sicurezza più significativo per quanto riguarda il 4-AP è un aumento della frequenza delle convulsioni, che si verifica in una piccola percentuale di pazienti se i livelli sierici superano i 100 ng/ml. Pertanto, i dosaggi vengono scelti per mantenere i livelli sierici che non superano i 50-60 ng/ml. In questa proposta, verranno somministrati 5 mg del farmaco in studio una volta ogni sei ore, per un dosaggio totale giornaliero di 20 mg. Questa dose totale, come indicato da molteplici studi precedenti sul 4-AP a rilascio immediato, ha un eccellente profilo di sicurezza anche nella fragile popolazione di pazienti con sclerosi multipla. Una formulazione a rilascio prolungato di 4-AP (AMPYRA®) a questa stessa dose è approvata dalla FDA per l'uso nella popolazione con sclerosi multipla anche con un rischio noto di attività convulsiva in questi pazienti.

È importante notare che molteplici studi sul 4-AP includono anche pazienti con ictus cronico, lesione cronica del midollo spinale, mielite trasversa, sclerosi laterale primaria, sindrome miastenica di Lambert-Eaton, nistagmo oculare, neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, atrofia muscolare spinale, sindrome di Guillain-Barre cronica, atassia episodica di tipo 2, apnea ostruttiva del sonno e atassie spinocerebellari. Oltre 45 studi clinici sono stati condotti solo negli Stati Uniti (come elencato su Clinicaltrials.gov sito web). Ci sono anche 49 pubblicazioni primarie sui risultati degli studi clinici sul 4-AP, che includono pazienti con sclerosi multipla, lesioni croniche del midollo spinale, atassie spinocerebellari e ictus cronico.

Le numerose prove su 4-AP sono state condotte utilizzando sia 4-AP a rilascio immediato che 4-AP a rilascio prolungato. La differenza tra le formulazioni a rilascio immediato ea rilascio prolungato è che la formulazione a rilascio prolungato aiuta a diminuire i picchi e le depressioni nei livelli sierici che possono verificarsi con dosi maggiori di formulazioni a rilascio immediato.

Il razionale dello studio è valutare il ruolo della 4-aminopiridina (4AP) nella diagnosi di lesione del nervo periferico (PNI) completa (recisa) vs incompleta (non recisa). Il trattamento sperimentale sarà utilizzato per testare l'ipotesi che 4AP consenta l'identificazione di lesioni incomplete prima dell'elettrodiagnostica standard (EDX) e della valutazione clinica.