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Emicizumab PUP 和 Nuwiq ITI 研究

2024年1月3日 更新者：Robert Sidonio、Emory University
这项研究前瞻性地调查了预防性 HEMLIBRA® 与一种伴随的低剂量重组因子 VIII (rFVIII) 一起服用的安全性、FVIII 免疫原性和止血功效，称为 NUWIQ®，用于 HA 婴儿和 3 岁以下的儿童，他们以前很少或没有暴露于 FVIII。 此外，该研究还调查了一种新型 FVIII ITI 方案在现有低滴度和高滴度抑制剂（LTI 和 HTI）的 21 岁以下儿童中的安全性和有效性。

研究概览

地位

撤销

条件

干预/治疗

详细说明

血友病 A (HA) 是一种先天性出血性疾病，由凝血因子 VIII (FVIII) 缺乏或功能失调引起，导致与严重程度相关的出血。 管理的重点是 FVIII 替代以应对出血或预防性治疗。 有效治疗因以下原因而变得复杂：（1）难以通过静脉注射进行标准替代疗法，尤其是在婴幼儿中； (2) 抑制剂（FVIII 中和抗体）的开发。 抑制剂会增加发病率和死亡率，并成倍地增加医疗保健成本。 尽管已经确定了抑制剂形成的遗传和环境风险因素，但还没有有效的策略来防止抑制剂的形成。 Emicizumab (HEMLIBRA®) 最近获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于患有先天性血友病 A 的婴儿、儿童和成人，无论有无抑制物，由于每周给药一次，因此在提供止血功效的同时减轻了给药负担，与 FVIII 的静脉内 (IV) 途径相比，每两周一次（每 2 周一次）或每月一次通过皮下 (SQ) 途径。

这项研究前瞻性地调查了预防性 HEMLIBRA® 与一种伴随的低剂量重组因子 VIII (rFVIII) 一起服用的安全性、FVIII 免疫原性和止血功效，称为 NUWIQ®，用于 HA 婴儿和 3 岁以下的儿童，他们以前很少或没有暴露于 FVIII。 此外，该研究还调查了一种新型 FVIII ITI 方案在现有低滴度和高滴度抑制剂（LTI 和 HTI）的 21 岁以下儿童中的安全性和有效性。

研究类型

介入性

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90027
        • Children's Hospital Los Angeles
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Emory University/Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60612
        • Rush University Medical Center
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46260
        • Mindy_L_Simpson@rush.edu
    • Michigan
      • Detroit、Michigan、美国、48201
        • Children's Hospital of Michigan/ Wayne State University
    • New York
      • New York、New York、美国、10021
        • Weill Cornell Medicine
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
        • University of North Carolina - Hemophilia and Thrombosis Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、美国、53233
        • Verisiti, WI

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

不超过 21年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准 - A 部分：

  • 中重度 (≤2% FVIII) 血友病 A
  • 知情同意时<3岁
  • 照顾者（父母或法定监护人）已提供书面知情同意书
  • ≤2 EDs 到 pdFVIII、rFVIII 或单剂量的 FFP、冷沉淀或 PRBC。
  • 足够的血液学功能（HgB >8 g/dL 和血小板计数 >100,000 µL）
  • 足够的肝功能（筛选时总胆红素≤1.5x ULN 且 AST/ALT ≤3x ULN（不包括已知的 Gilbert's）
  • 足够的肾功能（≤2.5 x ULN 和 CrCl ≥30 mL/min）
  • 抑制剂测试呈阴性（<0.6 BU/mL），入组后 4 周内 72 小时清除
  • 自出生以来没有记录在案的 FVIII 抑制剂 *鼓励参与者共同参加 ATHN 8 研究

纳入标准 - B 部分

  • 中重度 (≤2% FVIII) 血友病 A
  • 知情同意时<21岁
  • 在入组后 24 周内记录到 2 次持续低 (>0.6 BU/mL) 滴度抑制物并在 72 小时内清除或历史高滴度抑制物 (>5 BU/mL) 和一次低滴度抑制物 (> 0.6 BU/mL) 在第一次 ITI 后或在单次尝试 <6 个月的连续 3x/周因素 ITI 后的 24 周内出现 72 小时清除
  • 已完成 HEMLIBRA® 的负荷剂量（每周一次，持续 4 周，剂量 3 mg/kg，也将允许总共 12 mg/kg/剂量）
  • 照顾者和/或参与者提供了书面知情同意书
  • 足够的血液学功能（HgB >8 g/dL 和血小板计数 >100,000 µL）
  • 足够的肝功能（筛选时总胆红素≤1.5x ULN 且 AST/ALT ≤3x ULN（不包括已知的 Gilbert's）
  • 足够的肾功能（≤2.5 x ULN 和 CrCl ≥30 mL/min）

排除标准 - A 和 B 部分

  • 除严重血友病 A 以外的遗传性或获得性出血性疾病（允许先前记录有低 von Willebrand 因子 (vWF) 定义为 vWF 抗原和 vWF ristocetin 辅助因子均在 40-50 之间的参与者）
  • 既往或目前治疗血栓栓塞性疾病或血栓栓塞性疾病的体征
  • 可能增加出血或血栓形成风险的情况。 不需要或要求进行血栓形成倾向评估
  • 与单克隆抗体疗法或 HEMLIBRA® 注射液成分相关的临床显着超敏反应史（利妥昔单抗除外）
  • 筛选前 24 周内已知感染 CD4 计数 <200 个细胞/µL 的 HIV。 如果可以证明母亲在怀孕前进行了阴性测试，则不需要进行测试
  • 入组时使用全身免疫调节剂或计划在研究期间使用
  • 根据研究者的判断，具有血栓性微血管病 (TMA) 高风险的参与者（例如，既往有 TMA 病史或家族史）
  • 并发疾病、治疗或临床实验室检查异常可能会干扰研究的进行，可能会带来额外的风险，或者研究者认为会妨碍参与者安全参与和完成研究
  • 研究期间的计划手术（不包括小手术或中心线放置）
  • 收到 HEMLIBRA ®作为先前调查研究的一部分；在最后一次给药后 5 个半衰期内治疗血友病出血或降低血友病出血风险的研究药物；在过去 30 天内或 5 个半衰期（以较短者为准）内同时使用非血友病相关研究药物

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：未治疗/最低限度治疗 中度 HA 无抑制剂
以前未经治疗的患者 (PUPs) 和最低限度治疗的患者 (MTPs) <3 岁，具有中度严重 (≤2% FVIII) HA 且无抑制剂。
药品：Nuwiq（低剂量方案）
接受 HEMLIBRA® 1-6 个月后，将每 7-14 天以低剂量（25 ±5 单位/千克/剂）给予 rFVIII (NUWIQ®) 作为低剂量因子暴露计划的一部分并按需使用用于急性出血事件/程序。 NUWIQ ®将通过外周输注进行静脉内 (IV) 给药。 如果婴儿有中心线，例如 PICC 线或医疗端口，则可以使用。
其他名称：
  • Simoctocog阿尔法
药品：半天秤座
将给予 3 mg/kg 负荷剂量的 HEMLIBRA ®四次每周皮下 (SQ) 注射。 负荷剂量允许在第一个月内总共使用 12 mg/kg。 随后将维持剂量，并且将是每周 1.5 mg/kg/剂、每两周 3 mg/kg/剂（每 2 周一次）或每 4 周 6 mg/kg/剂，具体取决于推荐剂量。
其他名称：
  • Emicizumab、ACE910 和 RO5534262
实验性的：用现有抑制剂治疗任何中度 HA
患有中度严重 (≤2% FVIII) HA 并且已经存在抑制剂（LTI 或 HTI）的 <21 岁儿童。
药品：半天秤座
将给予 3 mg/kg 负荷剂量的 HEMLIBRA ®四次每周皮下 (SQ) 注射。 负荷剂量允许在第一个月内总共使用 12 mg/kg。 随后将维持剂量，并且将是每周 1.5 mg/kg/剂、每两周 3 mg/kg/剂（每 2 周一次）或每 4 周 6 mg/kg/剂，具体取决于推荐剂量。
其他名称：
  • Emicizumab、ACE910 和 RO5534262
药品：Nuwiq（亚特兰大协议）
完成 HEMLIBRA ®负荷剂量后，参与者将接受每周 3 次 NUWIQ ®静脉内 (IV) 输注，100 单位/公斤的亚特兰大方案。 将在前次 NUWIQ ®注射后至少 36 小时内给予输注。 参与者将继续接受 HEMLIBRA ® SQ - NUWIQ ® IV 治疗方案长达 12 个月的 NUWIQ ®治疗。
其他名称：
  • Simoctocog阿尔法

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
FVIII 抑制剂的累积发生率
大体时间：随访时间（最长 36 个月）
将记录 FVIII 抑制剂的累积发生率
随访时间（最长 36 个月）
免疫耐受诱导 (ITI) 成功案例数
大体时间：随访时间（最长 36 个月）

如果满足以下三个标准，则确认 ITI 成功案例：

  1. 对于至少 2 次连续测量，抑制剂滴度 < 0.6 BU/mL
  2. FVIII 回收率 ≥ 注射后约 15 至 30 分钟预定参考值 1.5% IU/kg BW 的 66%
  3. FVIII 的半衰期 ≥ 6 小时
随访时间（最长 36 个月）
免疫耐受诱导（ITI）部分成功案例的数量
大体时间：随访时间（最长 36 个月）

如果满足以下两个条件，则确认 ITI 部分成功案例：

  1. 对于至少 2 次连续测量，抑制剂滴度 < 0.6 BU/mL
  2. FVIII 回收率 ≥ 注射后约 15 至 30 分钟预定参考值 1.5% IU/kg BW 的 66%
  3. FVIII 的半衰期 ≥ 6 小时
随访时间（最长 36 个月）
免疫耐受诱导 (ITI) 部分反应病例数
大体时间：随访时间（最长 36 个月）

如果满足以下标准之一，则确认 ITI 部分响应案例：

  1. 对于至少 2 次连续测量，抑制剂滴度 < 0.6 BU/mL
  2. FVIII 回收率 ≥ 注射后约 15 至 30 分钟预定参考值 1.5% IU/kg BW 的 66%
  3. FVIII 的半衰期 ≥ 6 小时
随访时间（最长 36 个月）
免疫耐受诱导 (ITI) 部分失败案例的数量
大体时间：随访时间（最长 36 个月）

如果不满足以下标准，则确认 ITI 部分失败案例，但最初具有高滴度抑制物（≥ 5 BU/mL）的参与者在 ITI 结束时具有低滴度抑制物（< 5 BU/mL）。

  1. 对于至少 2 次连续测量，抑制剂滴度 < 0.6 BU/mL
  2. FVIII 回收率 ≥ 注射后约 15 至 30 分钟预定参考值 1.5% IU/kg BW 的 66%
  3. FVIII 的半衰期 ≥ 6 小时
随访时间（最长 36 个月）
免疫耐受诱导 (ITI) 失败案例的数量
大体时间：随访时间（最长 36 个月）

如果不满足以下条件，则确认 ITI 失败案例：

  1. 对于至少 2 次连续测量，抑制剂滴度 < 0.6 BU/mL
  2. FVIII 回收率 ≥ 注射后约 15 至 30 分钟预定参考值 1.5% IU/kg BW 的 66%
  3. FVIII 的半衰期 ≥ 6 小时
随访时间（最长 36 个月）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
随着时间的推移，目标关节出血事件的数量（在过去 24 周内，同一关节发生 ≥3 次出血）
大体时间：12个月跟进
随着时间的推移目标关节出血事件的数量（过去 24 周内同一关节≥3 次出血）将被记录
12个月跟进
年化出血率（ABR）
大体时间：随访时间（最长 36 个月）
随时间流逝的出血事件数（出血率）将被记录以计算 ABR 以确定治疗组的止血功效。 年化出血率（出血/年）计算为出血事件数除以治疗方案的时间长度。
随访时间（最长 36 个月）
不良事件数
大体时间：随访时间（最长 36 个月）
将记录不良事件（AE 和 SAE）的数量以评估治疗组的安全性
随访时间（最长 36 个月）
血液中抗 FVIII 抗体水平的变化
大体时间：每周 x4（±3 天），然后每月（±7 天），最多 36 个月
将进行血液测试以评估抗 FVIII 抗体的血液水平
每周 x4（±3 天），然后每月（±7 天），最多 36 个月
抗 Emicizumab 抗体血液水平的变化
大体时间：每周 x4（±3 天），然后每月（±7 天），最多 36 个月
将进行血液测试以评估抗 Emicizumab 抗体的血液水平
每周 x4（±3 天），然后每月（±7 天），最多 36 个月
用于治疗急性出血事件的 Nuwiq/Novo7 输注次数
大体时间：随访时间（最长 36 个月）
将记录用于治疗急性出血事件的 Nuwiq/Novo7 输注次数
随访时间（最长 36 个月）
用于治疗急性出血事件的 rFVIII 或 rFVIIa 输注次数
大体时间：随访时间（最长 36 个月）
将记录用于治疗急性出血事件的 rFVIII 或 rFVIIa 输注次数
随访时间（最长 36 个月）
幼儿（1 个月至 24 个月大）中 emicizumab (HEMLIBRA®) 血液水平的变化
大体时间：每周一次，持续 4 周，每月一次，持续 5 个月，每 3 个月一次，直到研究结束（最多 36 个月）
将测量幼儿（1 个月至 24 个月大）的 emicizumab (HEMLIBRA®) 血液水平，以研究 Emicizumab 药代动力学
每周一次，持续 4 周，每月一次，持续 5 个月，每 3 个月一次，直到研究结束（最多 36 个月）
有或没有抑制物的婴儿粪便微生物群组成
大体时间：随访时间（最长 36 个月）
将测量有或没有抑制剂的婴儿的粪便微生物群组成
随访时间（最长 36 个月）
CATCH 量表分数的变化
大体时间：基线，36 个月

分数计算为所有项目分数的平均值，如果 50% 或更多的项目缺失，则分数设置为缺失。

CATCH 分数范围从 0 到 100，解释如下：

  • 分数越高 = 日常活动中出血的感知风险越高
  • 分数越高 = 血友病对日常活动的影响越大
  • 更高的分数 = 在进行社交活动时感知到的出血风险更高
  • 分数越高 = 血友病对社交活动的影响越大
  • 较高的分数 = 在进行娱乐活动时感知到的出血风险较高
  • 分数越高 = 血友病对娱乐活动的影响越大
  • 分数越高 = 血友病对工作/学校活动的影响越大
  • 较高的分数 = 与血友病相关的关注度更高
  • 更高的分数 = 更大的血友病治疗负担
基线，36 个月
Adapted Inhib-QoL 量表评分的变化
大体时间：基线，36 个月
Adapted Inhib-QoL 评分范围为 0 到 100，评分越低反映健康相关生活质量越好
基线，36 个月
一段时间内关节出血事件的数量（过去 24 周内同一关节出血≥3 次）
大体时间：6个月随访
将记录一段时间内关节出血事件的数量（过去 24 周内同一关节发生≥3 次出血）
6个月随访

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Emory University

合作者

Genentech, Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Robert Sidonio, MD、Emory University

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年2月17日

初级完成 (实际的)

2023年1月19日

研究完成 (实际的)

2023年1月19日

研究注册日期

首次提交

2019年7月21日

首先提交符合 QC 标准的

2019年7月21日

首次发布 (实际的)

2019年7月23日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年1月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年1月3日

最后验证

2024年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IRB00111805

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

在去标识化（文本、表格、数字和附录）之后，作为文章中报告结果基础的所有个人参与者数据将被共享。

IPD 共享时间框架

数据将在发布后 9 个月至 36 个月内可用

IPD 共享访问标准

数据将与参与指导委员会批准的研究的调查人员/研究人员共享，以实现研究目标、荟萃分析和指导委员会认为的合理科学评估。 提案可在发布后最多 36 个月内提交，并可在指导委员会批准给统计学家 Traci Leong (tleong@emory.edu) 后访问。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会
  • 企业社会责任

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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