研究 CHF6523 在健康和 COPD 受试者中的安全性、耐受性和药代动力学 (CHF6523)

纳入标准：

1. 在任何与研究相关的程序之前获得受试者的书面知情同意书；
2. 男女年龄≥40岁；

3. 如果女性没有生育潜力，即有资格参加研究，即

   生理上不能怀孕（例如 绝经后妇女定义为在没有其他医学原因的情况下连续闭经 ≥ 12 个月。 如果需要，根据研究者的要求，绝经后状态可以根据当地实验室的范围通过促卵泡激素水平来确认）或永久绝育的妇女（例如 双侧卵巢切除术、子宫切除术或双侧输卵管切除术或不育伴侣）。 生理上能够怀孕的妇女[即 育龄妇女 (WOCBP)] 如果她们在筛选时妊娠试验呈阴性并且满足以下标准之一，则有资格进入研究：

   1. 与可育男性伴侣的 WOCBP；
   2. 与不育男性伴侣的 WOCBP；

4. 男性满足以下条件之一：

   1. 男性与未怀孕的 WOCBP 合作伙伴；
   2. 男性与怀孕的 WOCBP 伴侣；
5. 在筛选访视前至少 12 个月确诊为 COPD 的受试者（根据 GOLD 指南，更新 2019 [7]）；
6. 受试者至少有 10 包年的吸烟史 [包年 = 每天的香烟数量 x 年数/20]。 当前和戒烟者均符合资格。 （必须在筛选前至少 6 个月戒烟。 如果受试者接受戒烟治疗，则必须在筛选访视前 6 个月完成）；
7. BMI 在 19-32 kg/m2 极端范围内的受试者；
8. 支气管扩张剂后 FEV1 ≥ 受试者正常预测值的 30% 和 ≤ 70% 且支气管扩张剂后 FEV1/FVC 比率 <0.70 的受试者在服用 400 μg（4 口 x 100 μg）沙丁胺醇 pMDI 后 10-15 分钟测量。 如果在筛选时未满足此标准，则可以在随机访问之前重复测试一次；
9. 受试者至少有一次 COPD 恶化[即 在筛选访问前的 12 个月内导致使用全身性（口服/IV/IM）皮质类固醇和/或抗生素或访问急诊室或住院]；
10. 在筛选访视前至少 2 个月内接受 LABA/LAMA 固定组合维持双重治疗的受试者；
11. 具有慢性支气管炎病史的受试者，定义为每年慢性咳嗽和咳痰超过三个月，持续两年或更长时间，被称为“自发性咳痰”受试者；
12. 受试者必须能够产生足够的诱导痰样本，该样本定义为至少 300 毫克的负荷，筛选时的存活率不低于 70%（上皮细胞低于 30%）。 如果第一个痰样本不符合这些标准，受试者可能会被重新攻击一次；
13. 受试者必须在筛选时出现症状，定义为 CAT 评分≥18；
14. 受试者必须能够接受培训以正确使用 DPI 吸入器并在筛选时和随机化之前使用 In-Check Dial 设备产生足够的 PIF（至少 40 L/min）；
15. 受试者必须具有合作态度和能力来执行所需的结果测量（例如 肺活量测定法、诱导痰……）。

排除标准：

1. 怀孕或哺乳期女性受试者；
2. 当前诊断为哮喘的受试者；
3. 已接受或计划在接受第一剂研究产品后 3 周内接受任何类型疫苗接种的受试者；
4. 患有 COPD 恶化的受试者 [即 导致使用全身性（口服/IV/IM）皮质类固醇和/或抗生素或到急诊室就诊或住院]或在筛选访问前 6 周内或筛选与随机化之间发生下呼吸道感染；
5. 受试者在筛选访视前 2 个月内接受除 LABA/LAMA 固定组合以外的任何维持治疗；
6. 接受一种或多种药物治疗的受试者，以及相关的时间窗口，列在禁用药物部分（参见第 5.2.2 节）；
7. 因慢性低氧血症而需要长期（每天至少 12 小时）氧疗的受试者；
8. 受试者参加肺康复计划或在筛选访视前的最后 6 周内完成此类计划；

9. 受试者患有除 COPD 以外的已知呼吸系统疾病，研究者认为该疾病会影响疗效和安全性评估或使受试者处于危险之中。

   这可以包括但不限于已知的 -1 抗胰蛋白酶缺乏症、活动性肺结核、支气管扩张、结节病、肺纤维化、肺动脉高压和间质性肺病；

10. 受试者患有肺癌或有肺癌病史；
11. 受试者患有活动性癌症或有癌症病史（肺癌除外）且无病生存时间少于 5 年（无论是否有局部复发或转移的证据）。 局限性癌，例如 基底细胞癌（无转移），接受充分治疗的宫颈原位癌；
12. 受试者对试验中使用的任何配方中所含的任何赋形剂/成分有已知的不耐受/超敏反应史；
13. 被诊断为与自杀意念或行为相关的抑郁症或被诊断为研究者认为会使受试者处于危险之中的广泛性焦虑症的受试者；
14. 已知具有临床意义的心血管病史的受试者，例如但不限于筛选访视前一年内的不稳定或急性缺血性心脏病、NYHA III/IV 级心力衰竭、已知的持续性和非持续性心律失常病史或在筛选访视前的最后 6 个月内诊断出心房颤动病史，并且未通过治疗率控制策略进行控制；
15. 具有临床显着异常的 12 导联心电图的受试者，研究者认为这会影响安全性、PK 或 PD 评估或使受试者处于筛选或随机访视的风险中；
16. QTcF >450 ms 的男性受试者和筛选或随机访问时 QTcF >470 ms 的女性受试者；
17. 受试者有重大神经系统疾病病史或症状，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、中风、癫痫发作或行为障碍；
18. 患有不稳定并发疾病的受试者：例如 不受控制的甲亢、不受控制的糖尿病或其他内分泌疾病；显着的肝功能损害，显着的肾功能损害；脑血管病史；不受控制的胃肠道疾病（例如 活动性消化性溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠炎、不明原因的腹泻、血便或稀便）；不受控制的血液病；不受控制的自身免疫性疾病（例如 类风湿性关节炎、炎症性肠病）或其他疾病或病症。