Investigar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de CHF6523 en sujetos sanos y con EPOC (CHF6523)

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado por escrito del sujeto obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
2. Hombres y mujeres de ≥40 años;

3. Una mujer es elegible para participar en el estudio si no está en edad fértil, es decir,

   fisiológicamente incapaz de quedar embarazada (por ejemplo, mujeres posmenopáusicas definidas como amenorreicas durante ≥12 meses consecutivos sin una causa médica alternativa. Si está indicado, según la solicitud del investigador, el estado posmenopáusico puede confirmarse mediante los niveles de hormona estimulante del folículo, de acuerdo con los rangos del laboratorio local) o esterilizar permanentemente a las mujeres (p. ooforectomía bilateral, histerectomía o salpingectomía bilateral o pareja no fértil). Mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas [es decir, mujeres en edad fértil (WOCBP)] son ​​elegibles para participar en el estudio si tienen una prueba de embarazo negativa en la selección y cumplen uno de los siguientes criterios:

   1. WOCBP con parejas masculinas fértiles;
   2. WOCBP con parejas masculinas no fértiles;

4. Hombre que cumple uno de los siguientes criterios:

   1. Hombre con parejas WOCBP no embarazadas;
   2. Varón con pareja WOCBP embarazada;
5. Sujeto con un diagnóstico establecido de EPOC (según las guías GOLD, actualización 2019 [7]) al menos 12 meses antes de la visita de selección;
6. Sujeto con antecedentes de tabaquismo de al menos 10 paquetes-años [paquetes-años=número de cigarrillos por día x número de años/20]. Los fumadores actuales y ex fumadores son elegibles. (Debe haber dejado de fumar al menos 6 meses antes de la prueba de detección. Si los sujetos se someten a terapia para dejar de fumar, debe completarse 6 meses antes de la visita de selección);
7. Sujeto con un IMC en el rango de 19-32 kg/m2 extremos incluidos;
8. Sujeto con un FEV1 posterior al broncodilatador ≥30 % y ≤70 % del valor normal previsto del sujeto y una relación FEV1/FVC posterior al broncodilatador <0,70 medido 10-15 minutos después de 400 μg (4 inhalaciones x 100 μg) de salbutamol pMDI. Si este criterio no se cumple en la selección, la prueba podría repetirse una vez antes de la visita de aleatorización;
9. Sujeto con al menos una exacerbación de la EPOC [es decir, resultando en el uso de corticosteroides y/o antibióticos sistémicos (orales/IV/IM) o visita a un servicio de urgencias u hospitalización] en los 12 meses anteriores a la visita de selección;
10. Sujeto en terapia dual de mantenimiento con combinación fija de LABA/LAMA en al menos 2 meses antes de la visita de selección;
11. Sujeto con antecedentes de bronquitis crónica definida como tos crónica y producción de esputo durante más de tres meses por año durante dos o más años y conocido como sujeto "productor espontáneo de esputo";
12. El sujeto debe ser capaz de producir una muestra de esputo inducido adecuada definida como una carga de al menos 300 mg con un factor de viabilidad de no menos del 70 % (con menos del 30 % de células epiteliales) en la selección. El sujeto puede volver a ser desafiado una vez, si la primera muestra de esputo no cumple con estos criterios;
13. El sujeto debe ser sintomático en la selección definida como tener un puntaje CAT ≥18;
14. El sujeto debe poder recibir capacitación para usar correctamente los inhaladores DPI y generar suficiente PIF (al menos 40 L/min) usando el dispositivo In-Check Dial en la selección y antes de la aleatorización;
15. El sujeto debe tener una actitud cooperativa y capacidad para realizar las mediciones de resultados requeridas (p. pruebas de espirometría, expectoración inducida...).

Criterio de exclusión:

1. Sujeto femenino embarazada o lactante;
2. Sujeto con un diagnóstico actual de asma;
3. Sujetos que han recibido o planean recibir cualquier tipo de vacunación dentro de las 3 semanas posteriores a su primera dosis del producto en investigación;
4. Sujeto con una exacerbación de la EPOC [es decir, que resulte en el uso de corticosteroides y/o antibióticos sistémicos (orales/IV/IM) o una visita a un servicio de urgencias u hospitalización] o una infección de las vías respiratorias inferiores en las 6 semanas anteriores a la visita de selección o entre la selección y la aleatorización;
5. Sujeto en cualquier terapia de mantenimiento que no sea la combinación fija de LABA/LAMA dentro de los 2 meses anteriores a la visita de selección;
6. Sujeto que recibe tratamiento con una o más drogas y ventanas de tiempo relacionadas, enumeradas en la sección de medicamentos prohibidos (ver sección 5.2.2);
7. Sujeto que requiere oxigenoterapia a largo plazo (al menos 12 horas diarias) por hipoxemia crónica;
8. Sujeto a participar en un programa de rehabilitación pulmonar o completar dicho programa en las últimas 6 semanas antes de la visita de selección;

9. Sujeto con trastornos respiratorios conocidos distintos de la EPOC que, en opinión del investigador, afectarían la evaluación de eficacia y seguridad o pondrían al sujeto en riesgo.

   Esto puede incluir, entre otros, deficiencia conocida de -1 antitripsina, tuberculosis activa, bronquiectasias, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial;

10. Sujeto que tiene cáncer de pulmón o antecedentes de cáncer de pulmón;
11. Sujeto con cáncer activo o antecedentes de cáncer (que no sea de pulmón) con menos de 5 años de tiempo de supervivencia libre de enfermedad (haya o no evidencia de recurrencia local o metástasis). Carcinoma localizado, p. carcinoma de células basales (sin metástasis), carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente es aceptable;
12. Sujeto con antecedentes conocidos de intolerancia/hipersensibilidad a alguno de los excipientes/componentes contenidos en cualquiera de las formulaciones utilizadas en el ensayo;
13. Sujeto con diagnóstico de depresión asociada con ideación o comportamiento suicida o con diagnóstico de trastorno de ansiedad generalizada que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en riesgo;
14. Sujeto que tiene antecedentes conocidos de afecciones cardiovasculares clínicamente significativas, como, entre otros, cardiopatía isquémica aguda o inestable en el año anterior a la visita de selección, insuficiencia cardíaca clase III/IV de la NYHA, antecedentes conocidos de arritmias cardíacas sostenidas y no sostenidas o antecedentes de fibrilación auricular diagnosticada en los últimos 6 meses antes de la visita de selección y no controlada con la estrategia de control de la tasa de terapia;
15. Sujeto que tiene un ECG de 12 derivaciones anormal clínicamente significativo que, en opinión del investigador, afectaría la seguridad, la evaluación de PK o PD o pondría al sujeto en riesgo en las visitas de selección o aleatorización;
16. Sujeto masculino con un QTcF >450 ms y sujeto femenino con un QTcF >470 ms en las visitas de selección o aleatorización;
17. Sujeto con antecedentes o síntomas de enfermedad neurológica significativa, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular, trastorno convulsivo o trastornos del comportamiento;
18. Sujeto que tiene una enfermedad concurrente inestable: p. hipertiroidismo no controlado, diabetes mellitus no controlada u otra enfermedad endocrina; insuficiencia hepática significativa, insuficiencia renal significativa; antecedentes de enfermedad cerebrovascular; enfermedad gastrointestinal no controlada (p. úlcera péptica activa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis, diarrea sin explicación, heces con sangre o sueltas); enfermedad hematológica no controlada; Trastornos autoinmunitarios no controlados (p. artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal) u otra enfermedad o condición.