Onderzoek de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van CHF6523 bij gezonde en COPD-patiënten (CHF6523)

Inclusiecriteria:

1. schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon verkregen voorafgaand aan studiegerelateerde procedures;
2. Man en vrouw ≥40 jaar;

3. Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze niet vruchtbaar is, d.w.z.

   fysiologisch niet in staat om zwanger te worden (bijv. postmenopauzale vrouwen gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Indien geïndiceerd en op verzoek van de onderzoeker kan de postmenopauzale status worden bevestigd aan de hand van follikelstimulerende hormoonspiegels, volgens lokaal laboratoriumbereik) of kunnen vrouwen permanent worden gesteriliseerd (bijv. bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of bilaterale salpingectomie of niet-vruchtbare partner). Vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden [d.w.z. vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)] komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben en aan een van de volgende criteria voldoen:

   1. WOCBP met vruchtbare mannelijke partners;
   2. WOCBP met niet-vruchtbare mannelijke partners;

4. Man die aan een van de volgende criteria voldoet:

   1. Man met niet-zwangere WOCBP-partners;
   2. Man met zwangere WOCBP-partner;
5. Proefpersoon met een vastgestelde diagnose COPD (volgens GOLD-richtlijnen, update 2019 [7]) minimaal 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek;
6. Proefpersoon met een rookgeschiedenis van ten minste 10 pakjaren [pakjaren=aantal sigaretten per dag x aantal jaren/20]. Huidige en ex-rokers komen in aanmerking. (Stoppen met roken dient minimaal 6 maanden voorafgaand aan de screening plaats te vinden. Als de proefpersonen stoppen met roken-therapie ondergaan, moet deze 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek zijn voltooid);
7. Proefpersoon met een BMI in het bereik van 19-32 kg/m2 extremen inbegrepen;
8. Proefpersoon met een post-bronchusverwijdende FEV1 ≥30% en ≤70% van de normaal voorspelde waarde van de proefpersoon en een post-bronchusverwijdende FEV1/FVC-ratio <0,70 gemeten 10-15 minuten na 400 μg (4 pufjes x 100 μg) salbutamol pMDI. Als bij de screening niet aan dit criterium wordt voldaan, kan de test één keer worden herhaald voorafgaand aan het randomisatiebezoek;
9. Proefpersoon met ten minste één COPD-exacerbatie [d.w.z. resulterend in gebruik van systemische (orale/IV/IM) corticosteroïden en/of antibiotica of bezoek aan spoedeisende hulp of ziekenhuisopname] in de 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek;
10. Proefpersoon op onderhoudsduaaltherapie met vaste combinatie LABA/LAMA binnen ten minste 2 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek;
11. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van chronische bronchitis gedefinieerd als chronische hoest en sputumproductie gedurende meer dan drie maanden per jaar gedurende twee of meer jaren en bekend als 'spontane sputumproducerende' proefpersoon;
12. Proefpersoon moet in staat zijn om bij screening een adequaat geïnduceerd sputummonster te produceren, gedefinieerd als een belasting van ten minste 300 mg met een levensvatbaarheidsfactor van niet minder dan 70% (met minder dan 30% epitheelcellen). De proefpersoon kan eenmaal opnieuw worden uitgedaagd als het eerste sputummonster niet aan deze criteria voldoet;
13. Proefpersoon moet symptomatisch zijn bij screening, gedefinieerd als een CAT-score ≥18;
14. De proefpersoon moet kunnen worden getraind om de DPI-inhalatoren correct te gebruiken en voldoende PIF (ten minste 40 l/min) te genereren met behulp van het In-Check Dial-apparaat bij screening en voorafgaand aan randomisatie;
15. Proefpersoon moet een coöperatieve houding hebben en het vermogen hebben om de vereiste uitkomstmetingen uit te voeren (bijv. spirometrietesten, geïnduceerd sputum...).

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere of zogende vrouwelijke proefpersoon;
2. Onderwerp met een huidige diagnose van astma;
3. Proefpersonen die binnen 3 weken na hun eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een type vaccinatie hebben gekregen of gepland hebben gekregen;
4. Proefpersoon met een COPD-exacerbatie [d.w.z. resulterend in het gebruik van systemische (orale/IV/IM) corticosteroïden en/of antibiotica of bezoek aan de spoedeisende hulp of ziekenhuisopname] of een infectie van de onderste luchtwegen binnen 6 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek of tussen screening en randomisatie;
5. Proefpersoon op een andere onderhoudsbehandeling dan de vaste combinatie LABA/LAMA binnen 2 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek;
6. Proefpersoon die wordt behandeld met een of meer geneesmiddelen en bijbehorende tijdvensters, vermeld in de rubriek verboden medicatie (zie rubriek 5.2.2);
7. Proefpersoon die langdurige (minstens 12 uur per dag) zuurstoftherapie nodig heeft voor chronische hypoxemie;
8. Proefpersoon die deelneemt aan een longrevalidatieprogramma of een dergelijk programma afrondt in de laatste 6 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek;

9. Proefpersoon met andere bekende ademhalingsstoornissen dan COPD die naar de mening van de onderzoeker de evaluatie van werkzaamheid en veiligheid zou beïnvloeden of de proefpersoon in gevaar zou brengen.

   Dit omvat, maar is niet beperkt tot, bekende antitrypsinedeficiëntie, actieve tuberculose, bronchiëctasie, sarcoïdose, longfibrose, pulmonale hypertensie en interstitiële longziekte;

10. Proefpersoon met longkanker of een voorgeschiedenis van longkanker;
11. Proefpersoon met actieve kanker of een voorgeschiedenis van kanker (anders dan longkanker) met een ziektevrije overlevingstijd van minder dan 5 jaar (ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen). Gelokaliseerd carcinoom b.v. basaalcelcarcinoom (zonder metastasen), in situ cervixcarcinoom adequaat behandeld is aanvaardbaar;
12. Proefpersoon met een bekende voorgeschiedenis van intolerantie/overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen/componenten in een van de formuleringen die in het onderzoek zijn gebruikt;
13. Proefpersoon met een diagnose van depressie geassocieerd met zelfmoordgedachten of -gedrag of met een diagnose van gegeneraliseerde angststoornis die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon in gevaar zou brengen;
14. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals, maar niet beperkt tot, onstabiele of acute ischemische hartziekte binnen een jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, NYHA klasse III/IV hartfalen, bekende voorgeschiedenis van aanhoudende en niet-aanhoudende hartritmestoornissen of voorgeschiedenis van boezemfibrilleren, gediagnosticeerd in de laatste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek en niet onder controle gebracht met een therapiesnelheidscontrolestrategie;
15. Proefpersoon met een klinisch significant abnormaal 12-leads ECG dat, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid, PK- of PD-evaluatie zou beïnvloeden of de proefpersoon in gevaar zou brengen bij screening of randomisatiebezoeken;
16. Mannelijke proefpersoon met een QTcF >450 ms en vrouwelijke proefpersoon met een QTcF >470 ms bij screening of bij randomisatiebezoeken;
17. Proefpersoon met een voorgeschiedenis of symptomen van een significante neurologische aandoening, waaronder transient ischaemic attack (TIA), beroerte, convulsies of gedragsstoornissen;
18. Proefpersoon die een onstabiele gelijktijdige ziekte heeft: b.v. ongecontroleerde hyperthyreoïdie, ongecontroleerde diabetes mellitus of andere endocriene aandoeningen; significante leverfunctiestoornis, significante nierfunctiestoornis; geschiedenis van cerebrovasculaire aandoeningen; ongecontroleerde gastro-intestinale ziekte (bijv. actieve maagzweer, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, enteritis, onverklaarbare diarree, bloederige of dunne ontlasting); ongecontroleerde hematologische ziekte; ongecontroleerde auto-immuunziekten (bijv. reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte) of een andere ziekte of aandoening.