Étudier l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du CHF6523 chez des sujets sains et atteints de MPOC (CHF6523)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit du sujet obtenu avant toute procédure liée à l'étude ;
2. Hommes et femmes âgés de ≥ 40 ans ;

3. Une femme est éligible pour participer à l'étude si elle n'est pas en âge de procréer, c'est-à-dire si

   physiologiquement incapable de devenir enceinte (par ex. femmes ménopausées définies comme étant aménorrhéiques pendant ≥ 12 mois consécutifs sans cause médicale alternative. Si indiqué, selon la demande de l'investigateur, le statut post-ménopausique peut être confirmé par les niveaux d'hormone folliculo-stimulante, selon les plages de laboratoire locales) ou les femmes stérilisées en permanence (par ex. ovariectomie bilatérale, hystérectomie ou salpingectomie bilatérale ou partenaire non fertile). Les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes [c.-à-d. les femmes en âge de procréer (WOCBP)] sont éligibles pour participer à l'étude si elles ont un test de grossesse négatif lors de la sélection et remplissent l'un des critères suivants :

   1. WOCBP avec des partenaires masculins fertiles ;
   2. WOCBP avec des partenaires masculins non fertiles ;

4. Homme remplissant l'un des critères suivants :

   1. Homme avec des partenaires WOCBP non enceintes ;
   2. Homme avec partenaire WOCBP enceinte ;
5. Sujet avec un diagnostic établi de BPCO (selon les directives GOLD, mise à jour 2019 [7]) au moins 12 mois avant la visite de dépistage ;
6. Sujet ayant un historique de tabagisme d'au moins 10 paquets-années [paquet-années = nombre de cigarettes par jour x nombre d'années/20]. Les fumeurs actuels et anciens sont éligibles. (L'arrêt du tabac doit avoir lieu au moins 6 mois avant le dépistage. Si les sujets suivent une thérapie de sevrage tabagique, celle-ci doit être terminée 6 mois avant la visite de dépistage );
7. Sujet avec un IMC compris entre 19 et 32 kg/m2 extrêmes inclus ;
8. Sujet avec un VEMS post-bronchodilatateur ≥ 30 % et ≤ 70 % de la valeur prédite normale du sujet et un rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur < 0,70 mesuré 10 à 15 minutes après 400 μg (4 bouffées x 100 μg) de salbutamol pMDI. Si ce critère n'est pas rempli lors du dépistage, le test pourrait être répété une fois avant la visite de randomisation ;
9. Sujet avec au moins une exacerbation de BPCO [c.-à-d. ayant entraîné l'utilisation de corticoïdes systémiques (oraux/IV/IM) et/ou d'antibiotiques ou une visite aux urgences ou une hospitalisation] dans les 12 mois précédant la visite de dépistage ;
10. - Sujet sous bithérapie d'entretien avec combinaison fixe LABA / LAMA dans au moins 2 mois avant la visite de dépistage ;
11. Sujet ayant des antécédents de bronchite chronique définie comme une toux chronique et une production d'expectorations pendant plus de trois mois par an pendant deux ans ou plus et dit sujet "producteur spontané d'expectorations" ;
12. Le sujet doit être capable de produire un échantillon d'expectoration induit adéquat défini comme une charge d'au moins 300 mg avec un facteur de viabilité d'au moins 70 % (avec moins de 30 % de cellules épithéliales) lors du dépistage. Le sujet peut être réexaminé une fois, si le premier échantillon d'expectoration ne répond pas à ces critères ;
13. Le sujet doit être symptomatique au moment du dépistage défini comme ayant un score CAT ≥ 18 ;
14. Le sujet doit pouvoir être formé pour utiliser correctement les inhalateurs DPI et générer suffisamment de PIF (au moins 40 L/min) à l'aide du dispositif In-Check Dial lors du dépistage et avant la randomisation ;
15. Le sujet doit avoir une attitude coopérative et être capable d'effectuer les mesures de résultats requises (par ex. tests de spirométrie, crachats induits...).

Critère d'exclusion:

1. Sujet féminin enceinte ou allaitante ;
2. Sujet avec un diagnostic actuel d'asthme ;
3. Sujet qui a reçu ou prévoit de recevoir tout type de vaccination dans les 3 semaines suivant sa première dose de produit expérimental ;
4. Sujet avec une exacerbation de BPCO [c.-à-d. entraînant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques (oraux/IV/IM) et/ou d'antibiotiques ou une visite aux urgences ou une hospitalisation] ou une infection des voies respiratoires inférieures dans les 6 semaines précédant la visite de dépistage ou entre le dépistage et la randomisation ;
5. Sujet à toute thérapie d'entretien autre que la combinaison fixe LABA / LAMA dans les 2 mois précédant la visite de dépistage ;
6. Sujet recevant un traitement avec un ou plusieurs médicaments, et les fenêtres temporelles associées, répertoriées dans la section des médicaments interdits (voir la section 5.2.2) ;
7. Sujet nécessitant une oxygénothérapie à long terme (au moins 12 heures par jour) pour une hypoxémie chronique ;
8. Sujet participant à un programme de réadaptation pulmonaire ou ayant terminé un tel programme au cours des 6 dernières semaines précédant la visite de dépistage ;

9. Sujet présentant des troubles respiratoires connus autres que la MPOC qui, de l'avis de l'investigateur, affecteraient l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité ou mettraient le sujet en danger.

   Cela peut inclure, mais sans s'y limiter, un déficit connu en -1 antitrypsine, une tuberculose active, une bronchectasie, une sarcoïdose, une fibrose pulmonaire, une hypertension pulmonaire et une maladie pulmonaire interstitielle ;

10. Sujet ayant un cancer du poumon ou ayant des antécédents de cancer du poumon ;
11. Sujet atteint d'un cancer actif ou ayant des antécédents de cancer (autre que du poumon) avec une durée de survie sans maladie inférieure à 5 ans (qu'il existe ou non des signes de récidive locale ou de métastases). Carcinome localisé, par ex. carcinome basocellulaire (sans métastases), carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité est acceptable ;
12. Sujet ayant des antécédents connus d'intolérance/d'hypersensibilité à l'un des excipients/composants contenus dans l'une des formulations utilisées dans l'essai ;
13. Sujet avec un diagnostic de dépression associée à des idées ou à un comportement suicidaire ou avec un diagnostic de trouble anxieux généralisé qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait le sujet à risque ;
14. Sujet qui a des antécédents connus d'affections cardiovasculaires cliniquement significatives telles que, mais sans s'y limiter, une cardiopathie ischémique instable ou aiguë dans l'année précédant la visite de dépistage, une insuffisance cardiaque de classe NYHA III/IV, des antécédents connus d'arythmies cardiaques soutenues et non soutenues ou antécédents de fibrillation auriculaire diagnostiquée au cours des 6 derniers mois précédant la visite de dépistage et non contrôlée par la stratégie de contrôle de la fréquence thérapeutique ;
15. - Sujet présentant un ECG à 12 dérivations anormal cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait la sécurité, l'évaluation PK ou PD ou mettrait le sujet en danger lors du dépistage ou lors des visites de randomisation ;
16. Sujet masculin avec un QTcF> 450 ms et sujet féminin avec un QTcF> 470 ms lors du dépistage ou lors des visites de randomisation ;
17. Sujet ayant des antécédents ou des symptômes de maladie neurologique importante, y compris un accident ischémique transitoire (AIT), un accident vasculaire cérébral, un trouble convulsif ou des troubles du comportement ;
18. Sujet qui a une maladie concomitante instable : par ex. hyperthyroïdie non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou autre maladie endocrinienne ; insuffisance hépatique importante, insuffisance rénale importante ; antécédents de maladie cérébrovasculaire; maladie gastro-intestinale non contrôlée (par ex. ulcère peptique actif, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, entérite, diarrhée inexpliquée, selles sanglantes ou molles) ; maladie hématologique non contrôlée ; maladies auto-immunes non contrôlées (par ex. polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire) ou une autre maladie ou affection.