Zkoumejte bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku CHF6523 u zdravých subjektů a subjektů s CHOPN (CHF6523)

Kritéria pro zařazení:

1. písemný informovaný souhlas subjektu získaný před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií;
2. Muž a žena ve věku ≥ 40 let;

3. Do studie je způsobilá žena, která nemá potenciál otěhotnět, tj.

   fyziologicky neschopné otěhotnět (např. postmenopauzální ženy definované jako amenoreické po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Je-li to indikováno, na žádost zkoušejícího, může být postmenopauzální stav potvrzen hladinami folikuly stimulujícího hormonu podle místních laboratorních rozmezí) nebo ženy trvale sterilizované (např. bilaterální ooforektomie, hysterektomie nebo bilaterální salpingektomie nebo nefertilní partner). Ženy fyziologicky schopné otěhotnět [tj. ženy ve fertilním věku (WOCBP)] jsou způsobilé ke studiu, pokud mají negativní těhotenský test při screeningu a splňují jedno z následujících kritérií:

   1. WOCBP s plodnými mužskými partnery;
   2. WOCBP s neplodnými mužskými partnery;

4. Muž splňující jedno z následujících kritérií:

   1. Muž s netěhotnými partnerkami WOCBP;
   2. Muž s těhotnou partnerkou WOCBP;
5. Subjekt se stanovenou diagnózou CHOPN (podle doporučení GOLD, aktualizace 2019 [7]) alespoň 12 měsíců před screeningovou návštěvou;
6. Subjekt s historií kouření alespoň 10 let v balení [roky v balení = počet cigaret za den x počet let/20]. Nárok mají současní i bývalí kuřáci. (Přestat kouřit musí být nejméně 6 měsíců před screeningem. Pokud subjekty podstupují terapii odvykání kouření, musí být dokončena 6 měsíců před screeningovou návštěvou);
7. Subjekt s BMI v rozmezí extrémů 19-32 kg/m2 včetně;
8. Subjekt s post-bronchodilatační FEV1 ≥ 30 % a ≤ 70 % normální předpokládané hodnoty subjektu a post-bronchodilatačním poměrem FEV1/FVC < 0,70 měřeno 10-15 minut po 400 μg (4 vdechy x 100 μg) salbutamolu pMDI. Pokud toto kritérium není při screeningu splněno, lze test před randomizační návštěvou jednou zopakovat;
9. Subjekt s alespoň jednou exacerbací CHOPN [tj. což má za následek použití systémových (perorálních/IV/IM) kortikosteroidů a/nebo antibiotik nebo návštěvu pohotovosti nebo hospitalizaci] během 12 měsíců před screeningovou návštěvou;
10. Subjekt na udržovací duální terapii fixní kombinací LABA/LAMA alespoň 2 měsíce před screeningovou návštěvou;
11. Subjekt s anamnézou chronické bronchitidy definované jako chronický kašel a produkce sputa po dobu delší než tři měsíce za rok po dobu dvou nebo více let a známý jako subjekt „spontánní producent sputa“;
12. Subjekt musí být schopen produkovat adekvátně indukovaný vzorek sputa definovaný jako zátěž alespoň 300 mg s faktorem životaschopnosti ne menším než 70 % (s méně než 30 % epiteliálních buněk) při screeningu. Subjekt může být znovu vystaven jednou, pokud první vzorek sputa nesplňuje tato kritéria;
13. Subjekt musí být symptomatický při screeningu definovaném jako mající CAT skóre ≥18;
14. Subjekt musí být schopen být vyškolen, aby správně používal inhalátory DPI a aby generoval dostatečné PIF (alespoň 40 l/min) pomocí zařízení In-Check Dial při screeningu a před randomizací;
15. Subjekt musí mít kooperativní přístup a schopnost provádět požadovaná měření výsledků (např. spirometrická vyšetření, indukované sputum...).

Kritéria vyloučení:

1. Těhotná nebo kojící žena;
2. Subjekt se současnou diagnózou astmatu;
3. Subjekt, který dostal nebo plánuje dostat jakýkoli typ očkování do 3 týdnů po první dávce hodnoceného přípravku;
4. Subjekt s exacerbací CHOPN [tj. což má za následek použití systémových (perorálních/IV/IM) kortikosteroidů a/nebo antibiotik nebo návštěvu pohotovosti nebo hospitalizaci] nebo infekci dolních cest dýchacích během 6 týdnů před screeningovou návštěvou nebo mezi screeningem a randomizací;
5. Subjekt na jakékoli udržovací léčbě jiné než fixní kombinace LABA/LAMA během 2 měsíců před screeningovou návštěvou;
6. Subjekt, který je léčen jedním nebo více léky, a související časová okna, uvedená v sekci zakázané medikace (viz část 5.2.2);
7. Subjekt vyžadující dlouhodobou (alespoň 12 hodin denně) oxygenoterapii pro chronickou hypoxémii;
8. Subjekt účastnící se programu plicní rehabilitace nebo absolvující takový program během posledních 6 týdnů před screeningovou návštěvou;

9. Subjekt se známými respiračními poruchami jinými než COPD, které by podle názoru zkoušejícího ovlivnily hodnocení účinnosti a bezpečnosti nebo by jej vystavily riziku.

   To může zahrnovat, aniž by byl výčet omezující, známý nedostatek -1 antitrypsinu, aktivní tuberkulózu, bronchiektázii, sarkoidózu, plicní fibrózu, plicní hypertenzi a intersticiální plicní onemocnění;

10. Subjekt s rakovinou plic nebo s rakovinou plic v anamnéze;
11. Subjekt s aktivní rakovinou nebo s anamnézou rakoviny (jiné než plic) s dobou přežití bez onemocnění kratší než 5 let (bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz). Lokalizovaný karcinom, např. je přijatelný bazaliom (bez metastáz), in situ karcinom děložního čípku adekvátně léčený;
12. Subjekt se známou anamnézou nesnášenlivosti/přecitlivělosti na kteroukoli pomocnou látku/složku obsaženou v kterékoli z formulací použitých ve studii;
13. Subjekt s diagnózou deprese spojenou se sebevražednými myšlenkami nebo chováním nebo s diagnózou generalizované úzkostné poruchy, která by podle názoru výzkumníka vystavila subjekt riziku;
14. Subjekt, který má v anamnéze klinicky významné kardiovaskulární stavy, jako je, ale bez omezení, nestabilní nebo akutní ischemická choroba srdeční během jednoho roku před screeningovou návštěvou, srdeční selhání NYHA třídy III/IV, známá anamnéza trvalých a trvalých srdečních arytmií nebo anamnéza fibrilace síní diagnostikovaná v posledních 6 měsících před screeningovou návštěvou a nekontrolovaná strategií kontroly rychlosti terapie;
15. Subjekt, který má klinicky významné abnormální 12svodové EKG, které by podle názoru zkoušejícího ovlivnilo bezpečnost, hodnocení PK nebo PD nebo by vystavilo subjektu riziku při screeningu nebo při randomizačních návštěvách;
16. Mužský subjekt s QTcF >450 ms a ženský subjekt s QTcF >470 ms při screeningu nebo při randomizačních návštěvách;
17. Subjekt s anamnézou nebo symptomy významného neurologického onemocnění včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), mrtvice, záchvatové poruchy nebo poruch chování;
18. Subjekt, který má nestabilní souběžné onemocnění: např. nekontrolovaná hypertyreóza, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo jiné endokrinní onemocnění; významné poškození jater, významné poškození ledvin; cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze; nekontrolované gastrointestinální onemocnění (např. aktivní peptický vřed, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, enteritida, nevysvětlitelný průjem, krvavá nebo řídká stolice); nekontrolované hematologické onemocnění; nekontrolované autoimunitní poruchy (např. revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev) nebo jiné onemocnění nebo stav.