Investigar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do CHF6523 em indivíduos saudáveis ​​e com DPOC (CHF6523)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito do sujeito obtido antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo;
2. Homens e mulheres com idade ≥40 anos;

3. Uma mulher é elegível para entrar no estudo se ela não tiver potencial para engravidar, ou seja,

   fisiologicamente incapaz de engravidar (p. mulheres na pós-menopausa definidas como amenorréicas por ≥12 meses consecutivos sem uma causa médica alternativa. Se indicado, conforme solicitação do investigador, o status pós-menopausa pode ser confirmado pelos níveis de hormônio folículo-estimulante, de acordo com as faixas laboratoriais locais) ou mulheres permanentemente esterilizadas (por exemplo, ooforectomia bilateral, histerectomia ou salpingectomia bilateral ou parceiro não fértil). Mulheres fisiologicamente capazes de engravidar [i.e. mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)] são elegíveis para entrar no estudo se tiverem teste de gravidez negativo na triagem e estiverem preenchendo um dos seguintes critérios:

   1. WOCBP com parceiros masculinos férteis;
   2. WOCBP com parceiros masculinos não férteis;

4. Homem preenchendo um dos seguintes critérios:

   1. Homem com parceiras WOCBP não grávidas;
   2. Homem com parceira grávida WOCBP;
5. Sujeito com diagnóstico estabelecido de DPOC (de acordo com as diretrizes GOLD, atualização 2019 [7]) pelo menos 12 meses antes da consulta de triagem;
6. Indivíduo com história tabágica de pelo menos 10 maços-ano [maços-anos=número de cigarros por dia x número de anos/20]. Fumantes atuais e ex-fumantes são elegíveis. (A cessação do tabagismo deve ocorrer pelo menos 6 meses antes da triagem. Se os sujeitos forem submetidos à terapia para parar de fumar, ela deve ser concluída 6 meses antes da consulta de triagem);
7. Sujeito com um IMC na faixa de 19-32 kg/m2 extremos incluídos;
8. Indivíduo com FEV1 pós-broncodilatador ≥30% e ≤70% do valor previsto normal do indivíduo e uma relação FEV1/FVC pós-broncodilatador <0,70 medida 10-15 minutos após 400 μg (4 inalações x 100 μg) de salbutamol pMDI. Se este critério não for atendido na triagem, o teste pode ser repetido uma vez antes da visita de randomização;
9. Sujeito com pelo menos uma exacerbação de DPOC [i.e. resultando no uso de corticosteroides sistêmicos (oral/IV/IM) e/ou antibióticos ou visita a um pronto-socorro ou hospitalização] nos 12 meses anteriores à consulta de triagem;
10. Indivíduo em terapia dupla de manutenção com combinação fixa de LABA/LAMA dentro de pelo menos 2 meses antes da consulta de triagem;
11. Sujeito com história de bronquite crônica definida como tosse crônica e produção de escarro por mais de três meses por ano por dois ou mais anos e conhecido como sujeito 'produtor espontâneo de escarro';
12. O sujeito deve ser capaz de produzir uma amostra de escarro induzida adequada definida como uma carga de pelo menos 300 mg com um fator de viabilidade não inferior a 70% (com menos de 30% de células epiteliais) na triagem. O indivíduo pode ser desafiado novamente uma vez, se a primeira amostra de escarro não atender a esses critérios;
13. O sujeito deve ser sintomático na triagem definida como tendo uma pontuação CAT ≥18;
14. O sujeito deve ser treinado para usar corretamente os inaladores DPI e gerar PIF suficiente (pelo menos 40 L/min) usando o dispositivo In-Check Dial na triagem e antes da randomização;
15. O sujeito deve ter uma atitude cooperativa e capacidade de realizar as medições de resultado necessárias (por exemplo, teste de espirometria, escarro induzido...).

Critério de exclusão:

1. Indivíduo do sexo feminino grávida ou lactante;
2. Indivíduo com diagnóstico atual de asma;
3. Sujeito que recebeu ou planeja receber qualquer tipo de vacinação dentro de 3 semanas após a primeira dose do produto experimental;
4. Indivíduo com exacerbação de DPOC [i.e. resultando no uso de corticosteróides sistêmicos (orais/IV/IM) e/ou antibióticos ou visita a um departamento de emergência ou hospitalização] ou uma infecção do trato respiratório inferior dentro de 6 semanas antes da visita de triagem ou entre a triagem e a randomização;
5. Sujeito em qualquer terapia de manutenção que não seja a combinação fixa de LABA/LAMA dentro de 2 meses antes da consulta de triagem;
6. Sujeito recebendo tratamento com um ou mais medicamentos e intervalos de tempo relacionados, listados na seção de medicamentos proibidos (consulte a seção 5.2.2);
7. Indivíduo que requer oxigenoterapia de longo prazo (pelo menos 12 horas diárias) para hipoxemia crônica;
8. Indivíduo participando de um programa de reabilitação pulmonar ou concluindo tal programa nas últimas 6 semanas antes da visita de triagem;

9. Indivíduo com distúrbios respiratórios conhecidos além da DPOC que, na opinião do investigador, afetariam a avaliação de eficácia e segurança ou colocariam o indivíduo em risco.

   Isso pode incluir, mas não está limitado a, deficiência conhecida de -1 antitripsina, tuberculose ativa, bronquiectasia, sarcoidose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar e doença pulmonar intersticial;

10. Indivíduo com câncer de pulmão ou histórico de câncer de pulmão;
11. Indivíduo com câncer ativo ou histórico de câncer (exceto pulmão) com tempo de sobrevida livre de doença inferior a 5 anos (com ou sem evidência de recorrência local ou metástases). Carcinoma localizado, por ex. carcinoma basocelular (sem metástases), carcinoma in situ do colo uterino adequadamente tratado é aceitável;
12. Indivíduo com história conhecida de intolerância/hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes/componentes contidos em qualquer uma das formulações utilizadas no ensaio;
13. Indivíduo com diagnóstico de depressão associado a ideação ou comportamento suicida ou com diagnóstico de transtorno de ansiedade generalizada que, na opinião do investigador, colocaria o indivíduo em risco;
14. Sujeito com histórico conhecido de condições cardiovasculares clinicamente significativas, como, entre outros, doença cardíaca isquêmica aguda ou instável dentro de um ano antes da visita de triagem, insuficiência cardíaca Classe III/IV da NYHA, histórico conhecido de arritmias cardíacas sustentadas e não sustentadas ou história de fibrilação atrial diagnosticada nos últimos 6 meses antes da visita de triagem e não controlada com estratégia de controle de frequência terapêutica;
15. Indivíduo com ECG de 12 derivações clinicamente significativo e anormal que, na opinião do investigador, afetaria a segurança, a avaliação farmacocinética ou de DP ou colocaria o indivíduo em risco na triagem ou nas visitas de randomização;
16. Indivíduo do sexo masculino com QTcF > 450 ms e indivíduo do sexo feminino com QTcF > 470 ms na triagem ou nas visitas de randomização;
17. Sujeito com histórico ou sintomas de doença neurológica significativa, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral, distúrbio convulsivo ou distúrbios comportamentais;
18. Sujeito que tem doença concomitante instável: e. hipertireoidismo descontrolado, diabetes mellitus descontrolado ou outra doença endócrina; insuficiência hepática significativa, insuficiência renal significativa; história de doença cerebrovascular; doença gastrointestinal não controlada (p. úlcera péptica ativa, doença de Crohn, colite ulcerosa, enterite, diarreia inexplicável, sangue ou fezes moles); doença hematológica descontrolada; distúrbios autoimunes descontrolados (por exemplo, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal) ou outra doença ou condição.