Indagare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di CHF6523 in soggetti sani e con BPCO (CHF6523)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto del soggetto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. Maschi e femmine di età ≥40 anni;

3. Una donna è idonea a partecipare allo studio se non è potenzialmente fertile, ad es.

   fisiologicamente incapace di rimanere incinta (es. donne in postmenopausa definite come amenorroiche per ≥12 mesi consecutivi senza una causa medica alternativa. Se indicato, su richiesta dello sperimentatore, lo stato postmenopausale può essere confermato dai livelli di ormone follicolo-stimolante, secondo i range del laboratorio locale) o le donne sterilizzate in modo permanente (ad es. ovariectomia bilaterale, isterectomia o salpingectomia bilaterale o partner non fertile). Donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte [es. donne in età fertile (WOCBP)] possono partecipare allo studio se hanno un test di gravidanza negativo allo screening e soddisfano uno dei seguenti criteri:

   1. WOCBP con partner maschi fertili;
   2. WOCBP con partner maschi non fertili;

4. Maschio che soddisfa uno dei seguenti criteri:

   1. Maschio con partner WOCBP non gravide;
   2. Maschio con partner WOCBP incinta;
5. Soggetto con diagnosi accertata di BPCO (secondo le linee guida GOLD, aggiornamento 2019 [7]) almeno 12 mesi prima della visita di screening;
6. Soggetto con una storia di fumo di almeno 10 pacchetti-anno [pack-anni=numero di sigarette al giorno x numero di anni/20]. I fumatori attuali ed ex sono ammissibili. (La cessazione del fumo deve avvenire almeno 6 mesi prima dello screening. Se i soggetti sono sottoposti a terapia per smettere di fumare, questa deve essere completata 6 mesi prima della visita di screening);
7. Soggetto con un BMI compreso tra 19 e 32 kg/m2 estremi inclusi;
8. Soggetto con un FEV1 post-broncodilatatore ≥30% e ≤70% del valore normale previsto del soggetto e un rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore <0,70 misurato 10-15 minuti dopo 400 μg (4 puff x 100 μg) di pMDI di salbutamolo. Se questo criterio non è soddisfatto allo screening, il test potrebbe essere ripetuto una volta prima della visita di randomizzazione;
9. Soggetto con almeno una riacutizzazione della BPCO [es. con conseguente uso di corticosteroidi sistemici (orali/IV/IM) e/o antibiotici o visita al pronto soccorso o ricovero ospedaliero] nei 12 mesi precedenti la visita di screening;
10. Soggetto in doppia terapia di mantenimento con associazione fissa LABA/LAMA entro almeno 2 mesi prima della visita di screening;
11. Soggetto con una storia di bronchite cronica definita come tosse cronica e produzione di espettorato per più di tre mesi all'anno per due o più anni e noto come soggetto "produttore spontaneo di espettorato";
12. Il soggetto deve essere in grado di produrre un adeguato campione di espettorato indotto definito come un carico di almeno 300 mg con un fattore di vitalità non inferiore al 70% (con meno del 30% di cellule epiteliali) allo screening. Il soggetto può essere riprovato una volta, se il primo campione di espettorato non soddisfa questi criteri;
13. Il soggetto deve essere sintomatico allo screening definito come avente un punteggio CAT ≥18;
14. Il soggetto deve essere in grado di essere addestrato a utilizzare correttamente gli inalatori DPI e a generare PIF sufficiente (almeno 40 L/min) utilizzando il dispositivo In-Check Dial allo screening e prima della randomizzazione;
15. Il soggetto deve avere un atteggiamento collaborativo e la capacità di eseguire le misurazioni dei risultati richieste (ad es. spirometria, espettorato indotto...).

Criteri di esclusione:

1. Soggetto femminile in gravidanza o in allattamento;
2. Soggetto con una diagnosi attuale di asma;
3. Soggetti che hanno ricevuto o si prevede di ricevere qualsiasi tipo di vaccinazione entro 3 settimane dalla prima dose del prodotto sperimentale;
4. Soggetto con una riacutizzazione della BPCO [es. con conseguente uso di corticosteroidi sistemici (orali/IV/IM) e/o antibiotici o visita al pronto soccorso o ricovero ospedaliero] o infezione del tratto respiratorio inferiore nelle 6 settimane precedenti la visita di screening o tra lo screening e la randomizzazione;
5. Soggetto a qualsiasi terapia di mantenimento diversa dalla combinazione fissa LABA/LAMA entro 2 mesi prima della visita di screening;
6. Soggetto in trattamento con uno o più farmaci, e relative finestre temporali, elencati nella sezione farmaci proibiti (vedere sezione 5.2.2);
7. Soggetto che richiede ossigenoterapia a lungo termine (almeno 12 ore al giorno) per ipossiemia cronica;
8. Soggetto che partecipa a un programma di riabilitazione polmonare o che completa tale programma nelle ultime 6 settimane prima della visita di screening;

9. Soggetto con disturbi respiratori noti diversi dalla BPCO che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influirebbero sulla valutazione dell'efficacia e della sicurezza o metterebbero il soggetto a rischio.

   Questo può includere ma non è limitato a carenza nota di -1 antitripsina, tubercolosi attiva, bronchiectasie, sarcoidosi, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare e malattia polmonare interstiziale;

10. Soggetto con cancro ai polmoni o una storia di cancro ai polmoni;
11. - Soggetto con cancro attivo o una storia di cancro (diverso dal polmone) con meno di 5 anni di sopravvivenza libera da malattia (indipendentemente dal fatto che vi sia o meno evidenza di recidiva locale o metastasi). Carcinoma localizzato, ad es. è accettabile carcinoma basocellulare (senza metastasi), carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato;
12. Soggetto con una storia nota di intolleranza/ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti/componenti contenuti in una qualsiasi delle formulazioni utilizzate nella sperimentazione;
13. - Soggetto con una diagnosi di depressione associata a ideazione o comportamento suicidario o con una diagnosi di disturbo d'ansia generalizzato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a rischio il soggetto;
14. Soggetti che hanno una storia nota di condizioni cardiovascolari clinicamente significative come, ma non limitate a, cardiopatia ischemica acuta o instabile entro un anno prima della visita di screening, insufficienza cardiaca di classe NYHA III/IV, storia nota di aritmie cardiache sostenute e non sostenute o anamnesi di fibrillazione atriale diagnosticata negli ultimi 6 mesi prima della visita di screening e non controllata con la strategia di controllo della frequenza della terapia;
15. - Soggetto che presenta un ECG a 12 derivazioni anormale clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influirebbe sulla sicurezza, sulla valutazione PK o PD o metterebbe il soggetto a rischio allo screening o alle visite di randomizzazione;
16. Soggetto di sesso maschile con QTcF >450 ms e soggetto di sesso femminile con QTcF >470 ms allo screening o alle visite di randomizzazione;
17. Soggetto con una storia o sintomi di malattia neurologica significativa tra cui attacco ischemico transitorio (TIA), ictus, disturbo convulsivo o disturbi comportamentali;
18. Soggetto con malattia concomitante instabile: ad es. ipertiroidismo non controllato, diabete mellito non controllato o altra malattia endocrina; compromissione epatica significativa, compromissione renale significativa; storia di malattia cerebrovascolare; malattie gastrointestinali non controllate (ad es. ulcera peptica attiva, morbo di Crohn, colite ulcerosa, enterite, diarrea inspiegabile, feci sanguinolente o molli); malattia ematologica incontrollata; malattie autoimmuni incontrollate (ad es. artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale) o altre malattie o condizioni.