间皮素靶向免疫毒素 LMB-100 联合托法替尼治疗既往治疗过的胰腺癌、胆管癌和其他表达间皮素的实体瘤患者

• 纳入标准：
• 患者必须患有经组织学证实的恶性实体瘤，且尚无治愈方法。
• 胰腺癌、肝外胆管癌或间皮瘤的上皮样亚型，由国家癌症研究所 (NCI) 病理学实验室确定，或者对于所有其他肿瘤类型，至少 20% 的肿瘤细胞必须表达间皮素。 如果无法获得存档肿瘤组织，则可以使用存档肿瘤组织或新鲜活检进行确定。
• 所有患者都必须患有可评估的疾病（即根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量）。 或通过遵循碳水化合物抗原 19-9 (CA19-9) 肿瘤标志物）。 根据 RECIST 1.1，扩展队列中的患者必须患有可测量的疾病。 可测量疾病的评估。
• 患者必须已经接受过至少一种针对晚期疾病的既往标准全身治疗方案，或者由于合并症、既往毒性、缺乏针对肿瘤类型的标准选择或已接受过所有可用于早期早期治疗的标准而没有资格接受可用的标准期疾病或拒绝一线标准全身治疗但之前接受过抗癌治疗。
• 错配修复 (dMMR) 缺陷/高水平微卫星不稳定性 (MSI-H) 疾病患者必须至少接受过一次抗程序性细胞死亡 1 (PD1) 治疗，由于同时存在的医疗条件或拒绝了这种疗法。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-2
• 年龄 >=18 岁。 由于目前没有关于单独使用 LMB-100 或与托法替尼联合用于 18 岁以下人群的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 患者必须距离最近的小手术（如胆道支架置入术）超过 14 天，距离最近的大手术超过 28 天，距离放射治疗、全身治疗（如化疗）或实验性药物治疗超过 14 天。 除脱发、贫血、周围神经病变或通过替代疗法纠正的内分泌病变外，先前治疗的所有急性毒性必须已消退至 1 级或以下。
• 足够的血液学功能：中性粒细胞计数 >= 1.5 x 10^3 个细胞/微升，血小板计数 >= 85,000/微升，血红蛋白大于或等于 9 g/dL
• 血清白蛋白 >= 2.5 mg/dL，无需静脉补充
• 足够的肝功能：所有胆红素 <2.5 x 正常值上限 (ULN)，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3 x ULN，除了肝脏中有显着肿瘤负荷且 AST 和 ALT < 5x ULN 的患者在没有其他转氨酶病因的情况下是可以接受的
• 足够的肾功能：肌酐清除率[估计肾小球滤过率 (EGFR) 方法或测量] >= 50 mL/min。 如果两个数字都可用，将使用测量的间隙。
• 左心室射血分数必须 >= 50%
• 室内空气中的动态血氧饱和度必须 > 88%
• 扩张期患者必须满足上述所有资格标准，并且必须诊断为胰腺癌或肝外胆管癌，病理学证实与 NCI 病理学实验室的其中一项诊断一致。
• LMB-100 单独使用或与托法替尼联合使用对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）直到研究治疗的最后一剂 3 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 参与者理解的能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

• 已知或临床怀疑的中枢神经系统 (CNS) 原发性肿瘤或转移包括软脑膜转移，因为 LMB-100 的 CNS 渗透预计很差。 如果之前接受过治疗、无症状并且在过去 14 天内不需要类固醇或酶诱导抗惊厥药，则允许 CNS 转移。
• 可能影响方案依从性或结果解释的重大、不受控制的伴随疾病的证据，包括与原发性癌症、不受控制的糖尿病和/或重大心血管疾病（如纽约心脏协会分级III 或 IV 型心脏病、最近 6 个月内的心肌梗塞、不稳定的心律失常、不稳定的心绞痛或有临床意义的心包积液）。
• 任何已知的诊断、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现合理怀疑某种疾病或病症（间皮素 [+] 癌症诊断除外），这些疾病或病症会禁忌使用研究药物、干扰肿瘤测量或导致研究者判断的预期寿命少于 6 个月。
• 接受预防剂量的低分子肝素 (LMWH) 或直接口服抗凝剂 (DOAC) 的禁忌症，例如当前活动性出血（1 级血尿或鼻衄除外）、近期有明显出血史而无后续有效药物或手术干预、已知胃静脉曲张病史、未控制的恶性高血压、凝血病史会增加出血风险。 如果与血液科医生协商认为出血风险可接受，则同时使用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物治疗的患者符合条件。 已经接受预防或治疗剂量的抗凝剂（基于肝素或 DOAC）至少 4 周且在治疗期间没有明显出血迹象的患者被认为没有该疗法的禁忌症。
• 在研究治疗期间无法实施或不愿遵守推荐的静脉血栓栓塞症 (VTE) 预防措施。
• 先前诊断为血液系统恶性肿瘤
• 活动性或不受控制的感染（包括结核病、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 或合理的临床怀疑活动性感染（如胆管炎），因为托法替尼会抑制淋巴细胞信号并损害宿主对感染的反应
• 通过干扰素-γ 释放试验 (IGRA) 确定的潜伏性结核 (TB) 感染。 如果 IGRA 不确定，结核菌素皮肤试验 (TST) 可用于确定状态。
• 治疗前 14 天内接种减毒活疫苗。
• 在入组前 14 天内使用细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的强抑制剂或诱导剂或此类药物列表的类似更新来源）
• 无法服用或消化口服药物。
• 禁止知情同意的痴呆症或精神状态改变。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 LMB-100 和/或托法替尼对发育中的胎儿的影响尚不清楚，并且可能会导致致畸或流产。 由于母体接受 LMB-100 和/或托法替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母体接受这些药物中的任何一种治疗，则应停止母乳喂养。
• Fredericia (QTcF) 间期的基线校正 QT 间期 > 470 毫秒，基线静息心动过缓 < 45 次/分钟或基线静息心动过速 > 100 次/分钟的参与者。
• 对与 LMB-100 和托法替尼相关的任何成分有禁忌症和/或有严重超敏反应史的参与者。
• 之前接受过 LMB-100 治疗的患者（因此具有高水平的预先存在的抗药物抗体 (ADAs)）