Мезотелино-направленный иммунотоксин LMB-100 в комбинации с тофацитинибом у лиц с ранее леченными аденокарциномой поджелудочной железы, холангиокарциномой и другими солидными опухолями, экспрессирующими мезотелин

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную злокачественную солидную опухоль, для которой не существует лечебной терапии.
• Аденокарцинома поджелудочной железы, внепеченочная холангиокарцинома или эпителиоидный подтип мезотелиомы, как определено Лабораторией патологии Национального института рака (NCI), или для всех других типов опухолей, по крайней мере, 20% опухолевых клеток должны экспрессировать мезотелин. Определение можно провести с использованием архивной опухолевой ткани или свежей биопсии, если архивная опухолевая ткань недоступна.
• У всех пациентов должно быть заболевание, поддающееся оценке (т. е. поддающееся измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. или следуя онкомаркеру углеводного антигена 19-9 (CA19-9). Пациенты в расширенной когорте должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1. оценка измеримого заболевания.
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предыдущую стандартную схему системного лечения запущенного заболевания ИЛИ не иметь права на получение доступных стандартов из-за сопутствующих заболеваний, предшествующей токсичности, отсутствия стандартных вариантов для типа опухоли или получить все стандарты, доступные для предшествующего лечения ранних стадий. стадия заболевания ИЛИ отказались от стандартного системного лечения первой линии, но ранее получали противораковое лечение.
• Пациенты с недостаточным восстановлением несоответствия (dMMR)/высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию против запрограммированной гибели клеток 1 (PD1), не иметь права на получение этого лечения из-за сопутствующих заболеваний или отказались от этой терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2
• Возраст >=18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении LMB-100 отдельно или в комбинации с тофацитинибом у лиц моложе 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Пациенты должны быть отстранены от последней малой хирургической процедуры (такой как стентирование желчных путей) более чем на 14 дней, после последней крупной хирургической процедуры — на 28 дней и на 14 дней — от лучевой терапии, системного лечения (например, химиотерапии) или экспериментального медикаментозного лечения. Все острые токсические эффекты предшествующего лечения должны быть разрешены до степени 1 или ниже, за исключением алопеции, анемии, периферической невропатии или эндокринопатий, корригированных заместительной терапией.
• Адекватная гематологическая функция: количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^3 клеток/мкл, количество тромбоцитов >= 85 000/мкл, гемоглобин более или равный 9 г/дл
• Сывороточный альбумин >= 2,5 мг/дл без внутривенного введения
• Адекватная функция печени: билирубин <2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для всех, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <3 x ВГН, за исключением пациентов со значительным опухолевым бременем в печени, у которых АСТ и АЛТ <5 x ВГН приемлем при отсутствии другой этиологии трансаминита
• Адекватная функция почек: клиренс креатинина [метод оценки скорости клубочковой фильтрации (EGFR) или измеренный] >= 50 мл/мин. Измеренный зазор будет использоваться, если доступны оба числа.
• Должна быть фракция выброса левого желудочка >= 50%
• Должен иметь амбулаторное насыщение кислородом> 88% на комнатном воздухе
• Пациенты фазы расширения должны соответствовать всем критериям приемлемости, указанным выше, И должны иметь диагноз аденокарциномы поджелудочной железы или внепеченочной холангиокарциномы с патологией, подтвержденной лабораторией патологии NCI, которая соответствует одному из этих диагнозов.
• Влияние LMB-100 отдельно или в комбинации с тофацитинибом на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование до 3 месяцев приема последней дозы исследуемой терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность участника понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Известные или клинически подозреваемые первичные опухоли или метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), включая лептоменингеальные метастазы, поскольку проникновение LMB-100 в ЦНС, как ожидается, будет слабым. Метастазы в ЦНС разрешены, если они ранее лечились, протекают бессимптомно и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах, индуцирующих ферменты, в течение последних 14 дней.
• Доказательства серьезных неконтролируемых сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание легких, не связанное с первичным раком, неконтролируемый сахарный диабет и/или серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). заболевание сердца III или IV степени, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия или клинически значимый перикардиальный выпот).
• Любые известные диагнозы, метаболическая дисфункция, результаты физического осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние (кроме диагноза мезотелин [+] рака), которые могут противопоказать использование исследуемого препарата, помешать измерению опухоли или привести к ожидаемая продолжительность жизни менее 6 месяцев, по оценке следователя.
• Противопоказания к приему профилактических доз низкомолекулярного гепарина (НМГ) или прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК), такие как текущее активное кровотечение (за исключением гематурии 1 степени или носового кровотечения), недавнее значительное кровотечение в анамнезе без последующего эффективного медикаментозного или хирургического вмешательства, известное наличие в анамнезе варикозного расширения вен желудка, неконтролируемой злокачественной гипертензии, коагулопатии в анамнезе, приводящей к повышенному риску кровотечения. Пациенты, получающие одновременное лечение антитромбоцитарными препаратами, такими как аспирин или клопидогрел, имеют право на участие, если при консультации с гематологом установлено, что они имеют приемлемый риск кровотечения. Считается, что пациенты, уже получающие профилактические или терапевтические дозы антикоагулянтов (на основе гепарина или ПОАК) в течение как минимум 4 недель без признаков значительного кровотечения во время терапии, НЕ имеют противопоказаний к этой терапии.
• Неспособность или нежелание соблюдать рекомендуемую профилактику венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на протяжении всего периода лечения.
• Предварительный диагноз гематологического злокачественного новообразования
• Активные или неконтролируемые инфекции (включая туберкулез, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС) или обоснованное клиническое подозрение на активную инфекцию (например, холангит), поскольку тофацитиниб подавляет передачу сигналов лимфоцитами и ухудшает реакция хозяина на инфекцию
• Латентная туберкулезная (ТБ) инфекция, выявленная с помощью анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA). Если IGRA не определен, для определения статуса можно использовать туберкулиновый кожный тест (TST).
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 14 дней до начала лечения.
• Использование сильного ингибитора или индуктора цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 14 дней до регистрации или аналогичный обновленный источник для списка таких агентов)
• Неспособность принимать или переваривать пероральные лекарства.
• Деменция или измененное психическое состояние, которые препятствуют информированному согласию.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние LMB-100 и/или тофацитиниба на развивающийся плод неизвестно и может иметь потенциальное тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери LMB-100 и/или тофацитинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится одним из этих препаратов.
• Исходно скорректированный интервал QT по Фредерисии (QTcF) > 470 мс, участники с исходной брадикардией в покое < 45 ударов в минуту или исходной тахикардией в покое > 100 ударов в минуту.
• Участники с противопоказаниями и/или тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе на любые компоненты, связанные с LMB-100 и тофацитинибом.
• Пациенты, которые ранее получали LMB-100 (и, следовательно, имеют высокий уровень ранее существовавших антилекарственных антител (ADA) к препарату)