Op mesotheline gericht immunotoxine LMB-100 in combinatie met tofacitinib bij personen met eerder behandeld adenocarcinoom van de alvleesklier, cholangiocarcinoom en andere vaste tumoren die mesotheline tot expressie brengen

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor hebben waarvoor geen curatieve therapie bestaat.
• Pancreasadenocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom of epithelioïde subtype van mesothelioom, zoals bepaald door National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology, OF voor alle andere tumortypen, moet ten minste 20% van de tumorcellen mesotheline tot expressie brengen. Bepaling kan worden gedaan met behulp van gearchiveerd tumorweefsel of vers biopsie als gearchiveerd tumorweefsel niet beschikbaar is.
• Alle patiënten moeten een evalueerbare ziekte hebben (d.w.z. meetbaar volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. of door koolhydraatantigeen 19-9 (CA19-9) tumormarker te volgen). Patiënten in het expansiecohort moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1. evaluatie van meetbare ziekte.
• Patiënten moeten ten minste één eerder standaard systemisch behandelingsregime voor gevorderde ziekte hebben gekregen OF niet in aanmerking komen voor beschikbare standaarden vanwege comorbiditeit, eerdere toxiciteit, gebrek aan standaardopties voor tumortype of alle beschikbare standaarden hebben gekregen voor eerdere behandeling van vroege ziekte in het stadium OF hebben de eerstelijns standaard systemische behandeling geweigerd, maar hebben eerdere antikankerbehandelingen ondergaan.
• Patiënten met deficiënte Mismatch Repair (dMMR)/hoge niveaus van MicroSatellite Instability (MSI-H)-ziekte moeten ten minste één eerdere anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD1)-therapie hebben gekregen, niet in aanmerking komen voor deze behandeling vanwege gelijktijdige medische aandoeningen of hebben deze therapie geweigerd.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2
• Leeftijd >=18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van LMB-100 alleen of in combinatie met tofacitinib bij personen <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Patiënten moeten meer dan 14 dagen verwijderd zijn van de meest recente kleine chirurgische ingreep (zoals galstenting), 28 dagen van de meest recente grote chirurgische ingreep en 14 dagen van bestralingstherapie, systemische behandelingen (zoals chemotherapie) of experimentele medicamenteuze behandeling. Alle acute toxiciteiten van eerdere behandeling moeten zijn verdwenen tot graad 1 of lager, behalve alopecia, anemie, perifere neuropathie of endocrinopathieën gecorrigeerd door vervangingstherapie.
• Adequate hematologische functie: aantal neutrofielen van >= 1,5 x 10^3 cellen/microliter, aantal bloedplaatjes >= 85.000/microliter, hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 g/dl
• Serumalbumine >= 2,5 mg/dL zonder intraveneuze suppletie
• Adequate leverfunctie: Bilirubine <2,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor iedereen, aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x ULN behalve voor patiënten met significante tumorbelasting in hun lever waarbij ASAT en ALAT < 5x ULN is acceptabel bij afwezigheid van andere etiologieën voor transaminitis
• Adequate nierfunctie: creatinineklaring [schatting glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) methode of gemeten] >= 50 ml/min. Gemeten speling wordt gebruikt als beide nummers beschikbaar zijn.
• Moet linkerventrikelejectiefractie hebben >= 50%
• Moet een ambulante zuurstofverzadiging hebben van > 88% op kamerlucht
• De patiënten in de uitbreidingsfase moeten voldoen aan alle bovenstaande geschiktheidscriteria EN moeten de diagnose pancreasadenocarcinoom of extrahepatisch cholangiocarcinoom hebben met een pathologie waarvan is bevestigd dat deze consistent is met een van deze diagnoses door NCI Laboratory of Pathology.
• De effecten van LMB-100 alleen of in combinatie met tofacitinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie tot 3 maanden de laatste dosis van de studietherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen van de deelnemer om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Bekende of klinisch vermoede primaire tumoren of metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder leptomeningeale metastasen, aangezien de CZS-penetratie van LMB-100 naar verwachting slecht zal zijn. CZS-metastasen zijn toegestaan ​​als ze eerder zijn behandeld, asymptomatisch zijn en in de afgelopen 14 dagen geen behoefte hebben gehad aan steroïden of enzyminducerende anticonvulsiva.
• Bewijs van significante, ongecontroleerde bijkomende ziekten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden, waaronder significante longziekte anders dan die gerelateerd aan de primaire kanker, ongecontroleerde diabetes mellitus en/of significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association Class III of IV hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris of klinisch significante pericardiale effusie).
• Alle bekende diagnoses, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening (anders dan de diagnose mesotheline [+] kanker) die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, de tumormeting verstoren of leiden tot een levensverwachting van minder dan 6 maanden zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Contra-indicatie voor het ontvangen van profylactische doses heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH) of directe orale anticoagulantia (DOAC) zoals huidige actieve bloeding (behalve graad 1 hematurie of epistaxis), recente geschiedenis van significante bloeding zonder daaropvolgende effectieve medische of chirurgische interventie, bekend voorgeschiedenis van maagvarices, ongecontroleerde maligne hypertensie, voorgeschiedenis van coagulopathie die een verhoogd risico op bloedingen met zich meebrengt. Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met plaatjesaggregatieremmers zoals aspirine of clopidogrel komen in aanmerking als zij in overleg met de hematoloog een aanvaardbaar risico op bloedingen hebben. Patiënten die al gedurende ten minste 4 weken profylactische of therapeutische doses antistollingsmiddel (op heparine gebaseerd of DOAC) krijgen zonder indicatie van significante bloedingen tijdens de behandeling, worden geacht GEEN contra-indicatie voor deze therapie te hebben.
• Onvermogen om toe te dienen of onwil om te voldoen aan de aanbevolen veneuze trombo-embolie (VTE) profylaxe voor de duur van de studiebehandeling.
• Voorafgaande diagnose van hematologische maligniteit
• Actieve of ongecontroleerde infecties (waaronder tuberculose, humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) of een redelijk klinisch vermoeden van een actieve infectie (zoals cholangitis), aangezien tofacitinib de lymfocytsignalering onderdrukt en de gastheerreactie op infectie
• Latente tuberculose (tbc) infectie zoals geïdentificeerd door interferon-gamma release assay (IGRA). Als IGRA onbepaald is, kan de tuberculinehuidtest (TST) worden gebruikt om de status te bepalen.
• Levende verzwakte vaccinaties binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling.
• Gebruik van een sterke remmer of inductor van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving of vergelijkbare bijgewerkte bron voor een lijst van dergelijke middelen)
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen of te verteren.
• Dementie of veranderde mentale toestand die geïnformeerde toestemming zou verbieden.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de effecten van LMB-100 en/of tofacitinib op de zich ontwikkelende foetus onbekend zijn en mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen veroorzaken. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met LMB-100 en/of tofacitinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met een van deze middelen wordt behandeld.
• Baseline gecorrigeerd QT-interval door Fredericia (QTcF) interval van > 470 ms, deelnemers met baseline bradycardie in rust < 45 slagen per minuut, of baseline rusttachycardie > 100 slagen per minuut.
• Deelnemers met een contra-indicatie en/of voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op componenten gerelateerd aan LMB-100 en tofacitinib.
• Patiënten die eerder LMB-100 hebben gekregen (en daarom hoge niveaus van reeds bestaande anti-drug antilichamen (ADA's) tegen het geneesmiddel hebben)