Mezotelin-célzott immunotoxin LMB-100 tofacitinibbel kombinálva korábban kezelt hasnyálmirigy-adenokarcinómában, kolangiokarcinómában és más mezotelint expresszáló szilárd daganatokban szenvedőknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú szolid tumorral kell rendelkezniük, amelyre nincs gyógyító terápia.
• Hasnyálmirigy-adenokarcinóma, extrahepatikus cholangiocarcinoma vagy a mesothelioma epithelioid altípusa, a National Cancer Institute (NCI) Patológiai Laboratóriuma szerint, VAGY minden más daganattípus esetében a daganatsejtek legalább 20%-ának mezotelint kell expresszálnia. Ha nem áll rendelkezésre archív tumorszövet, akkor a meghatározás történhet archív daganatszövettel vagy friss biopsziával.
• Minden betegnek értékelhető betegséggel kell rendelkeznie (azaz a válasz értékelési kritériumai szerint mérhető szilárd daganatokban (RECIST) 1.1.). vagy szénhidrát antigén 19-9 (CA19-9) tumormarker követésével). A bővítési csoportba tartozó betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint. mérhető betegség értékelése.
• A betegeknek legalább egy előzetes szokásos szisztémás kezelésben kell részesülniük előrehaladott betegség esetén, VAGY nem jogosultak a rendelkezésre álló standardok alkalmazására társbetegségek, korábbi toxicitás, a tumortípusra vonatkozó standard lehetőségek hiánya miatt, vagy a korai betegség előzetes kezeléséhez rendelkezésre álló összes szabványt megkapták. -stádiumú betegség VAGY elutasították az első vonalbeli standard szisztémás kezelést, de korábban rákellenes kezelésben részesültek.
• Azoknak a betegeknek, akiknek hiányos összeillesztés-javítása (dMMR) vagy magas szintű mikroműholdas instabilitási (MSI-H) betegségben szenvednek, legalább egy korábbi programozott sejthalál 1 (PD1) terápiában kell részesülniük, egyidejű egészségügyi állapotok miatt nem jogosultak erre a kezelésre, vagy elutasították ezt a terápiát.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0-2
• Életkor >=18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok az LMB-100 önmagában vagy tofacitinibbel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb személyeknél, a gyermekeket kizárják ebből a vizsgálatból.
• A betegeket több mint 14 napon belül el kell távolítani a legutóbbi kisebb sebészeti beavatkozástól (például epestentelés), 28 nappal a legutóbbi nagyobb sebészeti beavatkozástól és 14 napon túl a sugárkezeléstől, a szisztémás kezelésektől (például kemoterápiától) vagy a kísérleti gyógyszeres kezeléstől. Minden korábbi kezelésből származó akut toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie, kivéve az alopeciát, anémiát, a perifériás neuropátiát vagy a helyettesítő terápiával korrigált endokrinopátiákat.
• Megfelelő hematológiai funkció: neutrofilszám >= 1,5 x 10^3 sejt/mikroliter, vérlemezkeszám >= 85 000/mikroliter, hemoglobin 9 g/dl vagy annál nagyobb
• Szérum albumin >= 2,5 mg/dl intravénás kiegészítés nélkül
• Megfelelő májműködés: A bilirubin <2,5-szerese a normál felső határának (ULN) az összesnél, az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) < a normálérték felső határának 3-szorosa, kivéve azokat a betegeket, akiknél jelentős daganatterhelés van a májban, ahol az AST és az ALT a normálérték felső határának 5-szöröse a transzaminitis egyéb etiológiáinak hiányában is elfogadható
• Megfelelő vesefunkció: kreatinin-clearance [Glomeruláris filtrációs ráta (EGFR) becslése vagy mérése] >= 50 ml/perc. A mért távolságot használja, ha mindkét szám elérhető.
• A bal kamrai ejekciós frakciónak >= 50%-nak kell lennie
• Az ambuláns oxigéntelítettségnek > 88%-nak kell lennie a szoba levegőjén
• Az expanziós fázisban részt vevő betegeknek meg kell felelniük az összes fenti alkalmassági feltételnek, ÉS olyan patológiájú hasnyálmirigy-adenokarcinómát vagy extrahepatikus cholangiocarcinomát kell diagnosztizálniuk, amely az NCI Patológiai Laboratóriuma által igazoltnak bizonyult ezen diagnózisok egyikével.
• Az LMB-100 önmagában vagy tofacitinibbel kombinált hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálati terápia utolsó adagjának 3 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A résztvevő képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Ismert vagy klinikailag gyanított központi idegrendszeri (CNS) primer daganatok vagy áttétek, beleértve a leptomeningealis metasztázisokat, mivel az LMB-100 központi idegrendszeri penetrációja várhatóan gyenge. A központi idegrendszeri áttétek akkor megengedettek, ha korábban kezelték őket, tünetmentesek, és az elmúlt 14 napban nem volt szükségük szteroidra vagy enzimindukáló görcsoldó szerekre.
• Szignifikáns, kontrollálatlan kísérő betegségek bizonyítéka, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, beleértve a primer rákkal kapcsolatos jelentős tüdőbetegséget, a kontrollálatlan cukorbetegséget és/vagy a jelentős szív- és érrendszeri betegségeket (például a New York-i szívszövetség osztálya). III. vagy IV. szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil aritmiák, instabil angina vagy klinikailag jelentős szívburok effúzió).
• Bármilyen ismert diagnózis, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel (a mezotelin [+] rákdiagnózis kivételével), amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, megzavarja a daganat mérését vagy a vizsgáló megítélése szerint a várható élettartam kevesebb, mint 6 hónap.
• Ellenjavallat profilaktikus dózisú kis molekulatömegű heparin (LMWH) vagy direkt orális antikoagulánsok (DOAC) szedésének, például jelenleg aktív vérzés (kivéve az 1-es fokú hematuria vagy orrvérzést), a közelmúltban jelentős vérzés utólagos hatékony orvosi vagy sebészeti beavatkozás nélkül, ismert gyomorvarix, kontrollálatlan rosszindulatú magas vérnyomás, véralvadás, amely fokozott vérzési kockázatot jelent. Azok a betegek, akik egyidejűleg thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel, például aszpirinnel vagy klopidogrél-kezelésben részesülnek, jogosultak arra, hogy a hematológussal konzultálva elfogadható vérzési kockázattal rendelkeznek. Azoknál a betegeknél, akik már legalább 4 hétig kaptak profilaktikus vagy terápiás dózisú véralvadásgátlót (heparin alapú vagy DOAC) anélkül, hogy a kezelés alatt jelentős vérzést jeleztek volna, NEM ellenjavallatnak tekintik ezt a terápiát.
• Képtelenség beadni vagy nem hajlandó betartani a vénás thromboembolia (VTE) javasolt profilaxisát a vizsgálati kezelés időtartama alatt.
• Hematológiai rosszindulatú daganat előzetes diagnosztizálása
• Aktív vagy kontrollálatlan fertőzések (beleértve a tuberkulózist, a humán immundeficiencia vírust (HIV), a hepatitis B vírust (HBV) vagy a hepatitis C vírust (HCV) vagy az aktív fertőzés (például kolangitisz) megalapozott klinikai gyanúját, mivel a tofacitinib elnyomja a limfocita jelátvitelt és rontja a gazdaszervezet fertőzésre adott válasza
• Látens tuberkulózis (TB) fertőzés az interferon-gamma felszabadulási vizsgálattal (IGRA) azonosítva. Ha az IGRA nem meghatározható, a tuberkulin bőrteszt (TST) használható az állapot meghatározására.
• Élő attenuált oltások a kezelést megelőző 14 napon belül.
• A citokróm P450 3A4 (CYP3A4) erős inhibitora vagy indukálója a felvételt megelőző 14 napon belül, vagy az ilyen szerek listájához hasonlóan frissített forrás
• Képtelenség bevenni vagy megemészteni az orális gyógyszert.
• Demencia vagy megváltozott mentális állapot, amely tiltja a tájékozott beleegyezést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az LMB-100 és/vagy a tofacitinib hatása a fejlődő magzatra nem ismert, és teratogén vagy abortív hatásokat okozhat. Mivel az anya LMB-100-zal és/vagy tofacitinibbel történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezen szerekkel kezelik.
• A kiindulási értékkel korrigált QT-intervallum Fredericia (QTcF) intervalluma > 470 ms, a kiindulási nyugalmi bradycardia < 45 ütés/perc, vagy a kiindulási nyugalmi tachycardia >100 ütés/perc.
• Azok a résztvevők, akiknél az LMB-100 és a tofacitinib bármely összetevőjére ellenjavallt és/vagy súlyos túlérzékenységi reakciók fordultak elő.
• Olyan betegek, akik korábban LMB-100-at kaptak (és ezért magas a már meglévő gyógyszerellenes antitestük (ADA) a gyógyszer ellen)