Imunotoxin LMB-100 cílený na mezotelin v kombinaci s tofacitinibem u osob s dříve léčeným adenokarcinomem pankreatu, cholangiokarcinomem a jinými pevnými nádory exprimujícími mezotelin

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu solidního tumoru, pro kterou neexistuje žádná kurativní terapie.
• Pankreatický adenokarcinom, extrahepatický cholangiokarcinom nebo epitelioidní podtyp mezoteliomu, jak bylo stanoveno National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology, NEBO u všech ostatních typů nádorů musí alespoň 20 % nádorových buněk exprimovat mezotelin. Stanovení lze provést pomocí archivní nádorové tkáně nebo čerstvé biopsie, pokud archivní nádorová tkáň není k dispozici.
• Všichni pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění (tj. měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. nebo sledováním karbohydrátového antigenu 19-9 (CA19-9) nádorového markeru). Pacienti v expanzní kohortě musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. hodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti musí absolvovat alespoň jeden předchozí standardní systémový léčebný režim pro pokročilé onemocnění NEBO nesmějí být způsobilí k získání dostupných standardů kvůli komorbiditám, předchozí toxicitě, nedostatku standardních možností pro typ nádoru nebo dostali všechny dostupné standardy pro předchozí léčbu časného - stádium onemocnění NEBO odmítli standardní systémovou léčbu první linie, ale podstoupili předchozí protinádorovou léčbu.
• Pacienti s nedostatečnou opravou chybného párování (dMMR)/vysokými hladinami nemoci MicroSatellite Instability (MSI-H) musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii proti programované buněčné smrti 1 (PD1), nemohou tuto léčbu podstoupit kvůli souběžným zdravotním stavům nebo tuto terapii odmítli.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Věk >=18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití samotného LMB-100 nebo v kombinaci s tofacitinibem u osob mladších 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Pacienti musí být po více než 14 dnech odstraněni z posledního menšího chirurgického zákroku (jako je stentování žlučových cest), 28 dnů od posledního velkého chirurgického zákroku a 14 dnů od radiační terapie, systémové léčby (jako je chemoterapie) nebo experimentální medikamentózní léčby. Všechny akutní toxicity z předchozí léčby se musí upravit na stupeň 1 nebo nižší s výjimkou alopecie, anémie, periferní neuropatie nebo endokrinopatií korigovaných substituční terapií.
• Přiměřená hematologická funkce: počet neutrofilů >= 1,5 x 10^3 buněk/mikrolitr, počet krevních destiček >= 85 000/mikrolitr, hemoglobin vyšší nebo roven 9 g/dl
• Sérový albumin >= 2,5 mg/dl bez intravenózní suplementace
• Adekvátní jaterní funkce: Bilirubin <2,5 x horní hranice normy (ULN) pro všechny, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x ULN kromě pacientů s významnou nádorovou zátěží v játrech, kde AST a ALT < 5x ULN je přijatelný při absenci jiné etiologie transaminitidy
• Adekvátní funkce ledvin: clearance kreatininu [Metoda nebo měření odhadované glomerulární filtrace (EGFR)] >= 50 ml/min. Pokud jsou k dispozici obě čísla, použije se naměřená vůle.
• Musí mít ejekční frakci levé komory >= 50 %
• Musí mít ambulantní saturaci kyslíkem > 88 % vzduchu v místnosti
• Pacienti ve fázi expanze musí splňovat všechna výše uvedená kritéria vhodnosti A musí mít diagnózu pankreatického adenokarcinomu nebo extrahepatálního cholangiokarcinomu s patologií potvrzenou jako konzistentní s jednou z těchto diagnóz NCI Laboratory of Pathology.
• Účinky LMB-100 samotného nebo v kombinaci s tofacitinibem na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie až do 3 měsíců od poslední dávky studijní terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Známé nebo klinicky suspektní primární nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázy včetně leptomeningeálních metastáz, protože se očekává, že penetrace LMB-100 do CNS bude slabá. Metastázy do CNS jsou povoleny, pokud byly dříve léčeny, jsou asymptomatické a během posledních 14 dnů neměly potřebu steroidů nebo antikonvulziv indukujících enzymy.
• Důkazy o významných, nekontrolovaných doprovodných onemocněních, která by mohla ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného plicního onemocnění jiného než souvisejícího s primární rakovinou, nekontrolovaného diabetes mellitus a/nebo významného kardiovaskulárního onemocnění (jako je třída New York Heart Association Class III nebo IV srdeční onemocnění, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významný perikardiální výpotek).
• Jakékoli známé diagnózy, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav (jiný než mezotelinová [+] diagnóza rakoviny), které by kontraindikovaly použití zkoumaného léku, interferovaly s měřením nádoru nebo vedly k očekávanou délkou života kratší než 6 měsíců podle posouzení vyšetřovatele.
• Kontraindikace podávání profylaktických dávek nízkomolekulárního heparinu (LMWH) nebo přímých perorálních antikoagulancií (DOAC), jako je současné aktivní krvácení (kromě hematurie 1. stupně nebo epistaxe), nedávná anamnéza významného krvácení bez následné účinné lékařské nebo chirurgické intervence, známá anamnéza žaludečních varixů, nekontrolovaná maligní hypertenze, anamnéza koagulopatie, která přináší zvýšené riziko krvácení. Pacienti se souběžnou léčbou protidestičkovými látkami, jako je aspirin nebo klopidogrel, jsou vhodní, pokud se po konzultaci s hematologem považuje za přijatelné riziko krvácení. Pacienti, kteří již dostávají profylaktické nebo terapeutické dávky antikoagulancia (na bázi heparinu nebo DOAC) po dobu alespoň 4 týdnů bez známek významného krvácení během léčby, se považují za NEKONTRAindikaci této léčby.
• Neschopnost podávat nebo neochota dodržovat doporučenou profylaxi žilního tromboembolismu (VTE) po dobu trvání studijní léčby.
• Předběžná diagnóza hematologické malignity
• Aktivní nebo nekontrolované infekce (včetně tuberkulózy, viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV) nebo důvodné klinické podezření na aktivní infekci (jako je cholangitida), protože tofacitinib potlačuje signalizaci lymfocytů a zhorší odpověď hostitele na infekci
• Infekce latentní tuberkulózy (TB) identifikovaná testem uvolňování interferonu-gama (IGRA). Pokud je IGRA neurčitá, lze k určení stavu použít tuberkulinový kožní test (TST).
• Živá atenuovaná vakcinace do 14 dnů před léčbou.
• Použití silného inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 14 dnů před registrací nebo obdobně aktualizovaného zdroje pro seznam takových látek)
• Neschopnost užívat nebo trávit perorální léky.
• Demence nebo změněný duševní stav, který by zakazoval informovaný souhlas.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky LMB-100 a/nebo tofacitinibu na vyvíjející se plod nejsou známy a mohou mít potenciál způsobit teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky LMB-100 a/nebo tofacitinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena některou z těchto látek.
• Výchozí korigovaný QT interval podle Fredericia (QTcF) interval > 470 ms, účastníci s výchozí klidovou bradykardií < 45 tepů za minutu nebo výchozí klidovou tachykardií > 100 tepů za minutu.
• Účastníci s kontraindikací a/nebo anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí na jakoukoli složku související s LMB-100 a tofacitinibem.
• Pacienti, kteří dříve dostávali LMB-100 (a proto mají vysoké hladiny již existujících protilátek proti léku (ADA) proti léku)