Inmunotoxina LMB-100 dirigida a la mesotelina en combinación con tofacitinib en personas con adenocarcinoma pancreático, colangiocarcinoma y otros tumores sólidos que expresan mesotelina tratados previamente

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener un tumor maligno sólido confirmado histológicamente para el cual no existe una terapia curativa.
• Adenocarcinoma pancreático, colangiocarcinoma extrahepático o subtipo epitelioide de mesotelioma, según lo determine el Laboratorio de Patología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), O para todos los demás tipos de tumores, al menos el 20 % de las células tumorales deben expresar mesotelina. La determinación se puede realizar utilizando tejido tumoral de archivo o biopsia fresca si no se dispone de tejido tumoral de archivo.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad evaluable (es decir, medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1. o siguiendo el marcador tumoral del antígeno carbohidrato 19-9 (CA19-9). Los pacientes en la cohorte de expansión deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1. evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen de tratamiento sistémico estándar anterior para la enfermedad avanzada O no ser elegibles para recibir los estándares disponibles debido a comorbilidades, toxicidad previa, falta de opciones estándar para el tipo de tumor o haber recibido todos los estándares disponibles para el tratamiento previo de la enfermedad temprana. -enfermedad en estadio O han rechazado el tratamiento sistémico estándar de primera línea pero han recibido tratamientos anticancerígenos previos.
• Los pacientes con enfermedad de reparación de desajustes deficientes (dMMR)/niveles altos de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) deben haber recibido al menos una terapia previa contra la muerte celular programada 1 (PD1), no ser elegibles para recibir este tratamiento debido a condiciones médicas concurrentes o han rechazado esta terapia.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Edad >=18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de LMB-100 solo o en combinación con tofacitinib en personas menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• A los pacientes se les debe retirar más de 14 días del procedimiento quirúrgico menor más reciente (como la colocación de un stent biliar), 28 días del procedimiento quirúrgico mayor más reciente y 14 días de radioterapia, tratamientos sistémicos (como la quimioterapia) o tratamiento farmacológico experimental. Todas las toxicidades agudas del tratamiento previo deben haberse resuelto a grado 1 o menos, excepto alopecia, anemia, neuropatía periférica o endocrinopatías corregidas con terapia de reemplazo.
• Función hematológica adecuada: recuento de neutrófilos >= 1,5 x 10^3 células/microlitros, recuento de plaquetas >= 85.000/microlitros, hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL
• Albúmina sérica >= 2,5 mg/dL sin suplementación intravenosa
• Función hepática adecuada: bilirrubina <2,5 x límite superior normal (ULN) para todos, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN excepto para pacientes con carga tumoral significativa en el hígado donde AST y ALT < 5x ULN es aceptable en ausencia de otras etiologías para la transaminitis
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina [método de estimación de la tasa de filtración glomerular (EGFR) o medida] >= 50 ml/min. Se usará la holgura medida si ambos números están disponibles.
• Debe tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50%
• Debe tener una saturación de oxígeno ambulatoria > 88% en aire ambiente
• Los pacientes en fase de expansión deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad anteriores Y deben tener un diagnóstico de adenocarcinoma pancreático o colangiocarcinoma extrahepático con patología confirmada como consistente con uno de estos diagnósticos por el Laboratorio de Patología del NCI.
• Se desconocen los efectos de LMB-100 solo o en combinación con tofacitinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio hasta 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad del participante para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Tumores primarios o metástasis del sistema nervioso central (SNC) conocidos o sospechados clínicamente, incluidas las metástasis leptomeníngeas, ya que se espera que la penetración del LMB-100 en el SNC sea deficiente. Las metástasis del SNC están permitidas si han sido tratadas previamente, son asintomáticas y no han requerido esteroides o anticonvulsivos inductores de enzimas en los últimos 14 días.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad pulmonar significativa distinta de la relacionada con el cáncer primario, diabetes mellitus no controlada y/o enfermedad cardiovascular significativa (como New York Heart Association Class cardiopatía III o IV, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o derrame pericárdico clínicamente significativo).
• Cualquier diagnóstico conocido, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición (aparte del diagnóstico de cáncer de mesotelina [+]) que podría contraindicar el uso de un fármaco en investigación, interferir con la medición del tumor o conducir a una esperanza de vida de menos de 6 meses a juicio del investigador.
• Contraindicación para recibir dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular (HBPM) o anticoagulantes orales directos (DOAC), como sangrado activo actual (excepto hematuria o epistaxis de grado 1), historial reciente de sangrado significativo sin intervención médica o quirúrgica efectiva posterior, conocido antecedentes de várices gástricas, hipertensión maligna no controlada, antecedentes de coagulopatía que confiere mayor riesgo de sangrado. Los pacientes en tratamiento concurrente con agentes antiplaquetarios como aspirina o clopidogrel son elegibles si se considera que tienen un riesgo aceptable de sangrado en consulta con un hematólogo. Se considera que los pacientes que ya reciben dosis profilácticas o terapéuticas de anticoagulantes (a base de heparina o DOAC) durante al menos 4 semanas sin indicios de sangrado significativo mientras reciben la terapia NO tienen una contraindicación para esta terapia.
• Incapacidad para administrar o falta de voluntad para cumplir con la profilaxis de tromboembolismo venoso (TEV) recomendada durante la duración del tratamiento del estudio.
• Diagnóstico previo de neoplasia hematológica
• Infecciones activas o no controladas (incluyendo tuberculosis, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) o sospecha clínica razonable de una infección activa (como colangitis) ya que tofacitinib suprime la señalización de los linfocitos y afectará respuesta del huésped a la infección
• Infección latente de tuberculosis (TB) identificada por el ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA). Si IGRA es indeterminado, se puede usar la prueba cutánea de la tuberculina (TST) para determinar el estado.
• Vacunas vivas atenuadas dentro de los 14 días previos al tratamiento.
• Uso de un inhibidor o inductor fuerte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o una fuente actualizada similar para obtener una lista de dichos agentes)
• Incapacidad para tomar o digerir medicamentos orales.
• Demencia o estado mental alterado que prohibiría el consentimiento informado.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de LMB-100 y/o tofacitinib en el feto en desarrollo y pueden tener el potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con LMB-100 y/o tofacitinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cualquiera de estos agentes.
• Intervalo QT corregido al inicio por Fredericia (QTcF) intervalo de > 470 ms, participantes con bradicardia en reposo al inicio < 45 latidos por minuto o taquicardia en reposo al inicio > 100 latidos por minuto.
• Participantes con contraindicaciones y/o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cualquier componente relacionado con LMB-100 y tofacitinib.
• Pacientes que han recibido LMB-100 previamente (y por lo tanto tienen altos niveles de anticuerpos antidrogas (ADA) preexistentes contra el fármaco)