Mesothelin-gerichtetes Immuntoxin LMB-100 in Kombination mit Tofacitinib bei Personen mit vorbehandeltem Pankreas-Adenokarzinom, Cholangiokarzinom und anderen Mesothelin-exprimierenden soliden Tumoren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten malignen soliden Tumor haben, für den es keine kurative Therapie gibt.
• Pankreas-Adenokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom oder epitheloider Mesotheliom-Subtyp, wie vom National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology bestimmt, ODER bei allen anderen Tumortypen müssen mindestens 20 % der Tumorzellen Mesothelin exprimieren. Die Bestimmung kann anhand von archiviertem Tumorgewebe oder einer frischen Biopsie erfolgen, wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist.
• Alle Patienten müssen eine auswertbare Erkrankung haben (d. h. messbar per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. oder nach Kohlenhydrat-Antigen 19-9 (CA19-9) Tumormarker). Patienten in der Expansionskohorte müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Erkrankung haben. Bewertung messbarer Krankheiten.
• Die Patienten müssen mindestens ein vorheriges systemisches Standardbehandlungsschema für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben ODER aufgrund von Komorbiditäten, früherer Toxizität, fehlenden Standardoptionen für den Tumortyp oder aufgrund einer frühen Behandlung mit allen verfügbaren Standards nicht in Frage kommen, verfügbare Standards zu erhalten Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium ODER haben eine systemische Standardbehandlung der ersten Wahl abgelehnt, aber zuvor Krebsbehandlungen erhalten.
• Patienten mit defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR)/hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H)-Krankheit müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen den programmierten Zelltod 1 (PD1) erhalten haben und aufgrund gleichzeitiger Erkrankungen nicht für diese Behandlung in Frage kommen oder haben diese Therapie abgelehnt.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Alter >=18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von LMB-100 allein oder in Kombination mit Tofacitinib bei Personen unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Die Patienten müssen mehr als 14 Tage vom letzten kleinen chirurgischen Eingriff (z. B. Gallenstent), 28 Tage vom letzten großen chirurgischen Eingriff und 14 Tage von der Strahlentherapie, systemischen Behandlung (z. B. Chemotherapie) oder experimentellen medikamentösen Behandlung entfernt sein. Alle akuten Toxizitäten aus der Vorbehandlung müssen auf Grad 1 oder darunter abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie, Anämie, peripherer Neuropathie oder Endokrinopathien, die durch eine Ersatztherapie korrigiert wurden.
• Angemessene hämatologische Funktion: Neutrophilenzahl von >= 1,5 x 10^3 Zellen/Mikroliter, Blutplättchenzahl von >= 85.000/Mikroliter, Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dl
• Serumalbumin >= 2,5 mg/dL ohne intravenöse Supplementierung
• Angemessene Leberfunktion: Bilirubin < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für alle, Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x ULN, außer bei Patienten mit erheblicher Tumorlast in ihrer Leber, bei denen AST und ALT < 5 x ULN ist akzeptabel, wenn keine anderen Ätiologien für Transaminitis vorliegen
• Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance [Methode zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (EGFR) oder gemessen] >= 50 ml/min. Der gemessene Abstand wird verwendet, wenn beide Zahlen verfügbar sind.
• Muss eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 50 % haben
• Muss eine ambulante Sauerstoffsättigung von > 88 % in der Raumluft haben
• Die Patienten der Expansionsphase müssen alle oben genannten Eignungskriterien erfüllen UND müssen eine Diagnose von Pankreas-Adenokarzinom oder extrahepatischem Cholangiokarzinom haben, wobei die Pathologie bestätigt wurde, dass sie mit einer dieser Diagnosen vom NCI-Labor für Pathologie übereinstimmt.
• Die Auswirkungen von LMB-100 allein oder in Kombination mit Tofacitinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit des Teilnehmers zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Bekannte oder klinisch vermutete primäre Tumore oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich leptomeningealer Metastasen, da die ZNS-Penetration von LMB-100 voraussichtlich gering ist. ZNS-Metastasen sind zulässig, wenn sie zuvor behandelt wurden, asymptomatisch sind und in den letzten 14 Tagen keine Notwendigkeit für Steroide oder enzyminduzierende Antikonvulsiva bestanden haben.
• Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich signifikanter Lungenerkrankungen, die nicht mit dem primären Krebs zusammenhängen, unkontrollierter Diabetes mellitus und/oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (wie New York Heart Association Class III- oder IV-Herzerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikanter Perikarderguss).
• Alle bekannten Diagnosen, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erwecken (außer Mesothelin [+] Krebsdiagnose), die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, die Tumormessung beeinträchtigen oder dazu führen würden eine Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Kontraindikation für den Erhalt prophylaktischer Dosen von niedermolekularem Heparin (LMWH) oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOAC) wie z. B. aktuelle aktive Blutung (außer Hämaturie oder Epistaxis Grad 1), kürzlich aufgetretene signifikante Blutungen ohne anschließenden wirksamen medizinischen oder chirurgischen Eingriff, bekannt Vorgeschichte von Magenvarizen, unkontrollierter maligner Hypertonie, Vorgeschichte von Koagulopathie, die ein erhöhtes Blutungsrisiko mit sich bringt. Patienten, die gleichzeitig mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Aspirin oder Clopidogrel behandelt werden, sind geeignet, wenn nach Rücksprache mit dem Hämatologen ein akzeptables Blutungsrisiko besteht. Patienten, die bereits prophylaktische oder therapeutische Dosen eines Antikoagulans (auf Heparinbasis oder DOAK) für mindestens 4 Wochen ohne Anzeichen einer signifikanten Blutung während der Therapie erhalten, gelten als KEINE Kontraindikation für diese Therapie.
• Unfähigkeit, die empfohlene Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien (VTE) für die Dauer der Studienbehandlung zu verabreichen oder nicht bereit zu sein, diese einzuhalten.
• Frühere Diagnose einer hämatologischen Malignität
• Aktive oder unkontrollierte Infektionen (einschließlich Tuberkulose, Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder begründeter klinischer Verdacht auf eine aktive Infektion (wie Cholangitis), da Tofacitinib die Lymphozyten-Signalgebung unterdrückt und beeinträchtigt Reaktion des Wirts auf eine Infektion
• Latente Tuberkulose (TB)-Infektion, wie durch Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) identifiziert. Wenn IGRA unbestimmt ist, kann ein Tuberkulin-Hauttest (TST) verwendet werden, um den Status zu bestimmen.
• Attenuierte Lebendimpfungen innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung.
• Verwendung eines starken Inhibitors oder Induktors von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung oder einer ähnlich aktualisierten Quelle für eine Liste solcher Mittel)
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder zu verdauen.
• Demenz oder veränderter Geisteszustand, der eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten würde.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von LMB-100 und/oder Tofacitinib auf den sich entwickelnden Fötus unbekannt sind und das Potenzial haben, teratogene oder abortive Wirkungen zu verursachen. Da nach der Behandlung der Mutter mit LMB-100 und/oder Tofacitinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit einem dieser Wirkstoffe behandelt wird.
• Basislinienkorrigiertes QT-Intervall nach Fredericia (QTcF)-Intervall von > 470 ms, Teilnehmer mit Basislinien-Ruhebradykardie < 45 Schlägen pro Minute oder Basislinien-Ruhetachykardie > 100 Schlägen pro Minute.
• Teilnehmer mit Kontraindikationen und/oder schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte auf Komponenten im Zusammenhang mit LMB-100 und Tofacitinib.
• Patienten, die zuvor LMB-100 erhalten haben (und daher hohe Konzentrationen vorbestehender Anti-Drug-Antikörper (ADAs) gegen das Medikament aufweisen)