Immunotossina mirata alla mesotelina LMB-100 in combinazione con tofacitinib in soggetti con adenocarcinoma pancreatico trattato in precedenza, colangiocarcinoma e altri tumori solidi che esprimono mesotelina

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere un tumore solido maligno confermato istologicamente per il quale non esiste alcuna terapia curativa.
• Adenocarcinoma pancreatico, colangiocarcinoma extraepatico o sottotipo epitelioide di mesotelioma, come determinato dal National Cancer Institute (NCI) Laboratory of Pathology, OPPURE per tutti gli altri tipi di tumore, almeno il 20% delle cellule tumorali deve esprimere mesotelina. La determinazione può essere effettuata utilizzando tessuto tumorale d'archivio o biopsia fresca se il tessuto tumorale d'archivio non è disponibile.
• Tutti i pazienti devono avere una malattia valutabile (cioè, misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. o seguendo il marcatore tumorale dell'antigene carboidrato 19-9 (CA19-9). I pazienti nella coorte di espansione devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1. valutazione della malattia misurabile.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime di trattamento sistemico standard per la malattia avanzata OPPURE non essere idonei a ricevere gli standard disponibili a causa di comorbilità, tossicità precedente, mancanza di opzioni standard per il tipo di tumore o aver ricevuto tutti gli standard disponibili per il trattamento precedente della malattia precoce malattia in stadio OPPURE hanno rifiutato il trattamento sistemico standard di prima linea ma hanno ricevuto precedenti trattamenti antitumorali.
• I pazienti con deficit di Mismatch Repair (dMMR)/alti livelli di malattia da instabilità dei microsatelliti (MSI-H) devono aver ricevuto almeno una precedente terapia anti-morte cellulare programmata 1 (PD1), non essere idonei a ricevere questo trattamento a causa di condizioni mediche concomitanti o hanno rifiutato questa terapia.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Età >=18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di LMB-100 da solo o in combinazione con tofacitinib in persone di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• I pazienti devono essere rimossi da più di 14 giorni dalla più recente procedura chirurgica minore (come lo stent biliare), 28 giorni dalla più recente procedura chirurgica maggiore e 14 giorni dalla radioterapia, dai trattamenti sistemici (come la chemioterapia) o dal trattamento farmacologico sperimentale. Tutte le tossicità acute del trattamento precedente devono essersi risolte al grado 1 o inferiore, ad eccezione di alopecia, anemia, neuropatia periferica o endocrinopatie corrette mediante terapia sostitutiva.
• Funzionalità ematologica adeguata: conta dei neutrofili >= 1,5 x 10^3 cellule/microlitro, conta piastrinica >= 85.000/microlitro, emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL
• Albumina sierica >= 2,5 mg/dL senza integrazione endovenosa
• Funzionalità epatica adeguata: bilirubina <2,5 x limite superiore della norma (ULN) per tutti, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <3 x ULN ad eccezione dei pazienti con carico tumorale significativo nel fegato dove AST e ALT <5 volte ULN è accettabile in assenza di altre eziologie per la transaminite
• Adeguata funzionalità renale: clearance della creatinina [Stima della velocità di filtrazione glomerulare (EGFR) con metodo o misurazione] >= 50 mL/min. Il gioco misurato verrà utilizzato se entrambi i numeri sono disponibili.
• Deve avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50%
• Deve avere una saturazione di ossigeno ambulatoriale > 88% in aria ambiente
• I pazienti in fase di espansione devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità di cui sopra E devono avere una diagnosi di adenocarcinoma pancreatico o colangiocarcinoma extraepatico con patologia confermata coerente con una di queste diagnosi dal Laboratorio di patologia dell'NCI.
• Gli effetti di LMB-100 da solo o in combinazione con tofacitinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio fino a 3 mesi dall'ultima dose della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione del partecipante e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Tumori primari o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) noti o clinicamente sospetti, comprese le metastasi leptomeningee poiché si prevede che la penetrazione del SNC di LMB-100 sia scarsa. Le metastasi del sistema nervoso centrale sono consentite se sono state precedentemente trattate, sono asintomatiche e non hanno richiesto steroidi o anticonvulsivanti induttori enzimatici negli ultimi 14 giorni.
• Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati, inclusa una malattia polmonare significativa diversa da quella correlata al cancro primario, diabete mellito non controllato e/o malattia cardiovascolare significativa (come la classe New York Heart Association cardiopatia III o IV, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o versamento pericardico clinicamente significativo).
• Qualsiasi diagnosi nota, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione (diversa dalla diagnosi di cancro mesotelina [+]) che potrebbe controindicare l'uso di un farmaco sperimentale, interferire con la misurazione del tumore o portare a un'aspettativa di vita inferiore a 6 mesi secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Controindicazione alla somministrazione di dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare (LMWH) o anticoagulanti orali diretti (DOAC) come sanguinamento attivo in corso (ad eccezione di ematuria o epistassi di grado 1), anamnesi recente di sanguinamento significativo senza successivo intervento medico o chirurgico efficace, nota storia di varici gastriche, ipertensione maligna incontrollata, storia di coagulopatia che conferisce un aumentato rischio di sanguinamento. I pazienti in trattamento concomitante con agenti antipiastrinici come l'aspirina o il clopidogrel sono idonei se ritenuti aventi un rischio accettabile di sanguinamento in consultazione con l'ematologo. I pazienti che già ricevono dosi profilattiche o terapeutiche di anticoagulanti (a base di eparina o DOAC) per almeno 4 settimane senza indicazione di sanguinamento significativo durante la terapia NON sono considerati controindicati a questa terapia.
• Incapacità di somministrare o riluttanza a rispettare la profilassi raccomandata per la tromboembolia venosa (TEV) per la durata del trattamento in studio.
• Pregressa diagnosi di neoplasie ematologiche
• Infezioni attive o non controllate (tra cui tubercolosi, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o ragionevole sospetto clinico di un'infezione attiva (come la colangite) poiché tofacitinib sopprime la segnalazione dei linfociti e compromette risposta dell'ospite all'infezione
• Infezione da tubercolosi latente (TB) come identificata dal test di rilascio di interferone-gamma (IGRA). Se l'IGRA è indeterminato, il test cutaneo alla tubercolina (TST) può essere utilizzato per determinare lo stato.
• Vaccinazioni vive attenuate entro 14 giorni prima del trattamento.
• Uso di un forte inibitore o induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 14 giorni prima dell'arruolamento o fonte analogamente aggiornata per un elenco di tali agenti)
• Incapacità di assumere o digerire farmaci per via orale.
• Demenza o stato mentale alterato che vieterebbe il consenso informato.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di LMB-100 e/o tofacitinib sul feto in via di sviluppo sono sconosciuti e possono potenzialmente causare effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con LMB-100 e/o tofacitinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con uno di questi agenti.
• Intervallo QT corretto al basale in base all'intervallo di Fredericia (QTcF) > 470 ms, partecipanti con bradicardia a riposo al basale <45 battiti al minuto o tachicardia a riposo al basale >100 battiti al minuto.
• - Partecipanti con controindicazione e/o anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità a qualsiasi componente correlato a LMB-100 e tofacitinib.
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto LMB-100 (e quindi hanno livelli elevati di anticorpi anti-farmaco preesistenti (ADA) al farmaco)